6-溴-1,2,3,4-四氢-4,4-二甲基喹啉盐酸盐的制备

背景及概述^[1]

6-溴-1,2,3,4-四氢-4,4-二甲基喹啉盐酸盐为杂环化合物，可用作医药合成中间体。如果吸入6-溴-1,2,3,4-四氢-4,4-二甲基喹啉盐酸盐，请将患者移到新鲜空气处；如果皮肤接触，应脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤，如有不适感，就医；如果眼晴接触，应分开眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗，并立即就医；如果食入，立即漱口，禁止催吐，应立即就医。

结构

制备^[1]

6-溴-1,2,3,4-四氢-4,4-二甲基喹啉盐酸盐的制备如下：

步骤1：N-（4-溴苯基）-3-甲基-2-丁烯酰胺（109）

将在225mLHClCl3中的4-溴甲酰胺（108）（6.13g，0.035mol）置于标准系统中。然后将3,3-二甲基丙烯酰氯（2.06g，0.017mol）的HClHCl（10mL）溶液缓慢加入棕色溶液中。然后将所得的混浊的棕褐色混合物煮沸5小时。冷却至室温后，通过真空过滤除去沉淀物。用2MHCl（2×50mL），饱和NaHCO3（2×50mL）和盐水洗涤氯仿溶液。干燥（MgSO4）过夜后，将溶液真空浓缩。产物109的重结晶（95％乙醇）得到灰白色片状晶体（mp118-119℃），产率87％（7.70g）。IR（KBr）3320,1680cm-1;11HNMR（DCCl3）δ1.88[s，3H]，2.21[s，3H]，5.69[t，1H]，7.26-7.45[m，4H]。质谱（FAB）数据计算值C11H12BrNOm/z（M+）：253。实测值：254（MH+）。

步骤2：6-溴-4,4-二甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉（110）

标准系统中加入N-（4-溴苯基）-3-甲基-2-丁烯酰胺（2.01g，7.94mmol）。然后将体系加热至130-140℃，然后在1小时内分批加入AlCl3（1.57g，0.012mol）。使烧瓶冷却至80℃，并加入最后一份AICI3（0.2g）。然后将混合物在该温度下搅拌0.5小时。然后将烧瓶冷却至室温，向深棕色固体中加入20mL冰水。然后加入氯仿（50mL）以溶解固体。然后将溶液搅拌15分钟，并加入10mL2MHCl。分离各层，水层用HClCl3（3×40mL）萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3（40mL）和盐水（40mL）洗涤。干燥（MgSO4）过夜后，将溶液真空浓缩，得到78％（1.74g）粗橙色固体。产物的重结晶（95％乙醇）得到白色晶体110（熔点174-175℃），产率65％（1.30g）。IR（KBr）3240,1700cm-1;1HNMR（DCCl3）δ1.6[s，6H]，2.48[s，2H]，6.7-7.40[m，3H]。质谱（FAB）数据计算为C11H12BrNOmlz（M+）：253。实测值：254（MH+）。内酰胺直接用于制备111。

步骤3：6-溴-1,2,3,4-四氢-4,4-二甲基喹啉盐酸盐（111）

在标准系统中，将6-溴-4,4-二甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉（1.0g，3.95mmol）置于10mL干燥的蒸馏甲苯中。将该体系在冰浴中冷却至0-4℃，并从注射器中滴加10M硼烷-二甲基硫醚（0.31g，4.10mmol，5％过量）。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后煮沸5小时。将烧瓶冷却至室温，然后加入15mL10％Na2CO3。将溶液在室温下搅拌30分钟。分离甲苯层并干燥（MgSO4）过夜。将溶液真空浓缩，得到喹啉6-溴-1,2,3,4-四氢-4,4-二甲基喹啉，为浅黄色油状物（0.85g，90％），与盐酸进一步反应制得6-溴-1,2,3,4-四氢-4,4-二甲基喹啉盐酸盐。

主要参考资料

[1] WO1998007716  HETEROAROTINOIDS-ANTICANCER AGENTS WITH RECEPTOR SPECIFICITY AND TGASE ACTIVITY