匹美诺芬的合成研究

背景技术

匹美诺芬属于非甾体抗炎镇痛药的皮肤科治疗外用药。匹美诺芬具有较强的镇痛和抗炎作用,在临床试验中毒副作用极小,没有局部用皮质类固醇药物的各种毒性作用,对酒糟样皮炎和口周皮炎治疗非常有效，还可以用于寻常性痤疮和带状疱疹治疗。

目前工业上制备匹美诺芬的方法主要是酰氯法，以布洛芬为起始原料,与氯化亚砜等酰氯化剂进行酰氯化反应,得到2-[4-(2-甲基丙基)苯基]丙酰氯，然后再与2-羟甲基吡啶发生酯化反应得到匹美诺芬。该方法的缺点是操作复杂,在反应中使用了大量的对环境不友好试剂,如氯化亚砜、三乙胺或吡啶等,产生大量的氯化氢和二氧化硫气体,并由此可产生大量废水,造成环境污染,反应后处理麻烦，工业化生产成本高,给环保方面带来很大的压力。更重要的是:采用酰氯法所获得的布洛芬吡甲酯经过精心的提纯虽然得到了纯度较高的精品,但收率很低,且稳定性差,资源严重浪费。

制备方法

(1)布洛芬钠的制备:3L三口反应瓶中加入布洛芬(206g,1mol),丙酮和水的混合溶液(丙酮1.6L+水160mL) 和提前配置并降至室温的氢氧化钠水溶液(44g氢氧化钠+80ml水),搅拌升温至50℃,反应1小时,TLC (PE:EA=5:1)检测原料基本反应完全,进行如下后处理:降温至室温,0~5℃搅拌析晶2h,抽滤,200ml冰丙酮洗,50℃真空干燥8h得白色鱼鳞状固体226g,收率99.1%。

(2)匹美诺芬的制备:3L三口反应瓶中加入DMF(1L),2-氯甲基吡啶盐酸盐(144.3g),碳酸钠(243g),室温反应半小时。加入布洛芬钠(200g),升温至60℃,反应24h,降至室温,抽滤,减压蒸干DMF,残留物用二氯甲烷溶解,水洗两次,无水硫酸钠干燥,抽滤,50℃蒸干得油状物210g,得到的油状物经过高真空蒸馏(170-172℃/0.133kPa)得到匹美诺芬纯品180g,HPLC纯度为99.7%[1]。

参考文献

[1]安徽省新星药物开发有限责任公司,合肥市新星医药化工有限公司. 一种布洛芬吡甲酯的合成方法:CN201510054119.1[P]. 2018-08-24.