布洛芬吡甲酯的制备

发布日期:2020/10/21 8:45:43

背景及概述^[1]

布洛芬，化学名为2-(4-异丁基苯基)丙酸，是一种安全、有效、用途广泛的非甾体抗炎药(NSAIDs)。因其结构上有1个手性碳，所以有两种光学异构体：(S)-布洛芬和(R)-布洛芬。研究证明，(S)-布洛芬的药理活性为(R)-布洛芬的100倍。(R)-布洛芬在体内会干扰正常的脂代谢和膜功能，具有一定的毒副作用。如(S)-布洛芬能用于临床，则可大大降低给药量。因此，探索制备光学纯(S)-布洛芬已成为国内外研究的一个热点。

布洛芬的消旋体拆分主要是以布洛芬甲酯为原料，经脂肪酶催化选择性水解。关于布洛芬甲酯的合成，传统的合成工艺有：酰氯法、浓硫酸催化法等，这几种方法在回收产品时都需要用饱和食盐水将产品洗至中性，因此，会产生大量的高COD含盐废水，不仅对设备造成腐蚀，而且对环境造成极其严重的污染。因此，需要研究一种布洛芬甲酯的绿色合成工艺，减少对环境有害的原辅料的应用，从源头上消除污染，并尽可能减少三废的排放。

制备^[1-2]

方法1：

(1)布洛芬钠的制备：3L三口反应瓶中加入布洛芬(206g，1mol)，丙酮和水的混合溶液(丙酮1.6L+水160mL)和提前配置并降至室温的氢氧化钠水溶液(44g氢氧化钠+80ml水)，搅拌升温至50℃，反应1小时，TLC(PE：EA＝5：1)检测原料基本反应完全，进行如下后处理：降温至室温，0～5℃搅拌析晶2h，抽滤，200ml冰丙酮洗，50℃真空干燥8h得白色鱼鳞状固体226g，收率99.1％。

(2)布洛芬吡甲酯的制：3L三口反应瓶中加入DMF(1L)，2-氯甲基吡啶盐酸盐(144.3g)，碳酸钠(243g)，室温反应半小时。加入布洛芬钠(200g)，升温至60℃，反应24h，降至室温，抽滤，减压蒸干DMF，残留物用二氯甲烷溶解，水洗两次，无水硫酸钠干燥，抽滤，50℃蒸干得油状物210g，得到的油状物经过高真空蒸馏(170-172℃/0.133kPa)得到布洛芬吡甲酯纯品180g，HPLC纯度为99.7％。

方法2：取2 L 三口圆底烧瓶，加入500 g( 2. 43 mol) 布洛芬，按1. 2. 2 节所得的反应条件加入甲醇、对甲苯磺酸、甘油，70 ℃，常压回流反应至反应时间后，停止反应，蒸馏除去多余的甲醇，置室温下自然冷却，静置分层。取布洛芬甲酯粗产物经柱层析色谱分离系统中分离纯化，得到布洛芬甲酯组分和布洛芬、对甲苯磺酸组分。布洛芬、对甲苯磺酸组分在脱除洗脱剂后，循环回用。洗脱剂回收后，循环回用。

布洛芬甲酯组分回收洗脱剂后得到布洛芬甲酯。洗脱剂回收后循环回用。上述实验步骤重复3 次。其中，第二、第三次反应中重复使用甘油层; 使用回收的布洛芬、对甲苯磺酸参与反应; 并使用回收的溶剂作为洗脱剂。分别计算3 次反应的布洛芬的转化率和布洛芬甲酯的得率以及溶剂的回收率。反应条件: n( 布洛芬) ∶ n( 甲醇) ∶ n( 甘油) = 1∶10. 2∶1. 4，催化剂对甲苯磺酸的质量分数为1%，转速300 r /min，反应时间为4 h，转化率为97. 1%。

布洛芬甲酯粗产物置柱层析色谱分离系统中分离，收集布洛芬甲酯组分和布洛芬、对甲苯磺酸组分。回收溶剂，得到布洛芬甲酯和布洛芬、对甲苯磺酸。得到的布洛芬甲酯经液相质谱联用( LC /MS)检测，色谱纯度为99. 9%。布洛芬甲酯收率大于95. 0%。采用的分离提纯工艺可在免水洗、不精馏、三废少的前提下获得高纯度产品，对环境友好，并使生产成本大幅度降低。柱层析色谱分离系统实现工业化，所遇到的问题有: 洗脱剂用量较大、设备复杂、制备效率低。因此，下一步的工作是采用模拟移动床色谱系统对粗产品进行连续分离，减少溶剂的使用量，并采用自动化操作，提高生产能力。