1-氨基-1-环丁基羧酸盐酸盐的有机应用

1-氨基-1-环丁基羧酸盐酸盐英文名：1-Amino-1-cyclobutanecarboxylic acid hydrochloride，缩写H-Ac4c-OH・HCl，白色结晶粉末，熔点：225–226℃，易溶于水，微溶于醇类，属于非天然环氨基酸，多肽合成砌块，常用于构象受限多肽、肽类药物合成；环丁烷刚性环可固定多肽二级结构，用于研究蛋白 - 多肽相互作用、开发酶抑制剂。

有机应用

三口烧瓶中加入N-甲基-2-氟-4-溴-苯甲酰胺1a(23.21g,100mmol)、1-氨基-1-环丁基羧酸盐酸盐2(15.16g，100mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(116mL),氮气保护下加入碘化亚铜(1.90g,10mmol)和碳酸铯(71.68g,220mmol),搅拌均匀后加热至90~95℃反应过夜。反应结束加入水(232mL),醋酸异丙酯(232mL),搅拌分液,收集水相用4N盐酸调节pH至3~4,析出大量固体,过滤干燥得化合物3(17.88g,79%)。MS(ESI)m/z=227.2[M+H]⁺[1]。

将20g 4‑溴‑2‑氟苯甲酸甲酯与19.51g 1-氨基-1-环丁基羧酸盐酸盐、35.6g碳酸钾、2.124g氯化铜(I)和120ml二甲基甲酰胺(DMF)混合。在显著的氩气流(10L/分钟)下搅拌所得混合物并将其加热至100‑110℃。将混合物搅拌4小时。然后，将混合物冷却至20‑25℃，然后冷却至0℃–5℃。在2分钟内向混合物中加入240ml水。将混合物冷却至10‑15℃。加入浓(35％)HCl水溶液以将pH调节至2.5。通过过滤收集形成的固体，用50ml 0.01M HCl水溶液洗涤并抽吸干燥20分钟。将获得的固体溶解在包含250ml乙酸乙酯和25ml甲醇的混合物中。混合物用200ml 0.01M HCl水溶液洗涤。分相。向有机相中加入250ml甲苯。将混合物加热至60℃。出现了两相系统。分相并将有机相浓缩(60℃，300‑>200毫巴)至200克的量，得到悬浮液。将热悬浮液冷却至20‑25℃，并搅拌过夜。过滤固体，用50ml甲苯洗涤，干燥(45℃，100乇，N2汽提，4小时)。获得17.1g(理论产率的74％收率)纯度为99.67％(HPLC IN，277nm)的1‑((3‑氟‑4‑(甲氧基羰基‑)苯基)氨基)环丁烷‑1‑甲酸[2]。

参考文献

[1] 杭州科巢生物科技有限公司. 阿帕鲁胺的合成方法及其中间体:CN201810408838.2[P]. 2018-08-10.

[2] 斯索恩有限公司. 制备阿帕鲁胺的改进方法:CN202180054429.7[P]. 2023-04-28.