2,2,2-三甲基硫代乙酰胺的合成

介绍

2,2,2-三甲基硫代乙酰胺的硫代酰胺基团C(=S)NH₂具有亲核性与配位能力，分子式为C5H11NS，其中硫原子作为软亲核位点，可参与缩合、环化反应，是构建噻唑、噻嗪等含硫杂环的重要原料，广泛用于核苷类药物及激酶抑制剂（如达拉菲尼）关键中间体的合成；叔丁基的空间位阻赋予其一定的氨基保护功能，类似t-Boc保护基的作用；同时，硫代酰胺结构可与金属配位，在金属催化反应中作为配体使用。它对强氧化剂不稳定，需避免接触强氧化剂。

图一 2,2,2-三甲基硫代乙酰胺

合成

向圆底烧瓶（250 mL）中加入三甲胺（5.0 g，0.049 mol）和劳森试剂三甲基乙酰胺（8.0 g，0.020 mol），溶解在THF（100 mL）、氮气、80°C油中。反应浴4小时。TLC监测反应进程。反应完成后，通过旋转蒸发去除溶剂，残余物通过硅胶柱色谱法（石油醚：1:乙酸乙酯=10）纯化，得到白色固体2,2,2-三甲基硫代乙酰胺（3.7g，65%收率）[1]。

向新戊酰胺（INT-1 a，5.0 g，49.43 mmol，1.0 eq）的THF（150 mL）搅拌溶液中加入Lawesson试剂（29.9 g，74.1 mmol，1.5 eq），将RM在70°C下搅拌4小时。将RM浓缩，用Et20（30 mL）稀释，用NaHC03溶液（30 mL）洗涤，用MgSO4干燥有机层，并在减压下浓缩。用己烷（25mL）洗涤粗产物，得到2,2,2-三甲基硫代乙酰胺（INT-2a，4.0g，70%），其无需进一步纯化即可使用。薄层色谱系统：EtOAc/PE（7:3），Rf:0.6[2]。

图二 2,2,2-三甲基硫代乙酰胺的合成

向装有磁力搅拌器的25 mL圆底烧瓶中加入三甲基乙腈（2mmol）、甲磺酸（2 mmol）、硫代乙酰胺（2.6 mmol）和1,4-二恶烷（8mL）。将混合物加热回流8-12小时。冷却至室温后，向反应混合物中加入水（15mL）和乙酸乙酯（30mL），用水（15ml）洗涤该有机层。用Na2SO4干燥有机层，蒸发，残余物通过硅胶柱色谱法（石油醚/乙酸乙酯）纯化，得到相应2,2,2-三甲基硫代乙酰胺[3]。

图三 2,2,2-三甲基硫代乙酰胺的合成2

参考文献

[1]Current Patent Assignee: TONGHUA JIDA PHARMACEUTICAL - CN103936728, 2016, B

[2]Current Patent Assignee: MEDIFRON DBT - WO2016/82930, 2016, A1

[3]Ma, X., Wang, S., Luo, D., & Zhao, J. (2026). Synthesis of thioamides from nitriles in 1,4-dioxane by using CH3SO3H and thioacetamide. Synthetic Communications, 56(15), 1178–1185. https://doi.org/10.1080/00397911.2026.2710157