丙泊酚

丙泊酚由约翰（伊恩）格伦和罗杰·詹姆斯于1977年获得专利。1989年得普利麻®（阿斯利康，英国伦敦）配制成的Intralipid ®系乳液（Fresenuis Kabi公司，德国Bad Homburg），并且因此包含相同的成分，即大豆油（100毫克/毫升），甘油（22.5毫克/毫升），和卵磷酯（12毫克/ mL），仍是目前主流的配方（还有中长链脂肪乳，主要算热卡的）。因为感染的原因（要换管路的），有的添加了乙二胺四乙酸（EDTA；0.05 mg / mL）。

它的使用禁忌在两个患者类别中：（1）对异丙酚或其制剂的任何成分过敏的患者，以及（2）脂肪代谢异常的患者。说明书上会说鸡蛋、蛋制品，黄豆或豆制品过敏禁用，但这目前仍没有得到证实

由于实现某些临床终点所需的异丙酚剂量存在很大差异，因此仅有非常近似的剂量指导原则。异丙酚的给药应始终根据临床效果进行滴定，并监测多参数生命指标（体征）。可以参考的方法，小于55岁的健康的成年人建议诱导剂量为2–2.5 mg / kg，每10秒钟以40 mg推注给药，根据催眠作用发作而滴定，维持剂量为6–12 mg / kg / h。体弱，高龄，高危因素的应该减量。70%的低血压发生在10min内，70%的低血压是由于推注过快，还有就是体重的问题。

异丙酚给药的主要不良反应与心肺生理变化有关，包括气道反射丧失，通气不足甚至呼吸暂停和低血压。任何使用者均应接受过这些不良反应的培训。丙泊酚给药的一种罕见但严重的不良反应是“丙泊酚输注综合征”（PRIS），包括严重的代谢性酸中毒，横纹肌溶解，高钾血症和心血管衰竭，并且通常是致命的。PRIS主要发生在儿童长期和大剂量异丙酚输注的情况下。建议不要的异丙酚> 5mg/Kg/h给药超过48小时（甚至4mg）。最后，有强烈的证据，主要来自动物研究和回顾性临床研究，认为GABA激动药的镇静作用可能会导致小儿患者的神经毒性，从而导致长期的认知功能障碍。然而，这些发现的临床意义尚不清楚，并且目前正在进行进一步的前瞻性研究。

药代动力学（PK）

吸收性

异丙酚仅适合静脉内使用。有苦味和高的首过效应和高的肝提取率（> 90％），所以口服生物利用度低，它不适合肠内或其他给药途径。

分配

静脉内给药后，异丙酚与血浆蛋白（主要是白蛋白）和红细胞广泛结合。游离分数仅为1.2–1.7％。由于高达50％的丙泊酚与红细胞结合，许多临床PK研究人员测量的是整体浓度而不是血浆丙泊酚浓度。

异丙酚很容易越过血脑屏障（BBB）并导致意识迅速丧失（有时在药物通过血液循环一次的时间内。诱导速度取决于患者相关因素（心输出量是最重要的因素之一）和输注速度。我们常说血浆“目标浓度”。实则不然，血浆浓度与临床效果之间的关系存在滞后现象，这是由于血浆浓度与中枢神经系统中作用部位的浓度之间的时间平衡性的暂时延迟引起的。

血浆/效应(Ce)位点平衡的速率取决于决定药物向效应位点输送速率的因素（例如心输出量和脑血流量）以及确定跨血脑屏障的药物转移速率的药理特性（脂质溶解度，电离度等）。血浆/效应位点平衡的时间过程常使用为keo速率常数进行数学描述（在每一单位时间内，血浆和效应位点之间的浓度梯度成比例变化）。

  血浆中异丙酚的约有1％是未结合的，而脑脊液中丙泊酚的游离分数约为31％。30分钟后血液和大脑浓度达到平衡，导致血液与脑脊液丙泊酚的总比值为0.01-0.02 。胎盘的转移也迅速而广泛，静脉血中母胎的浓度范围为0.7到0.8 。但是，由于它可以被新生儿循环系统清除，因此在未出生的新生儿中仅具有极短且短暂的临床效果，因此在剖腹产时可以安全使用。

单次推注或短期输注后，由于初始分布迅速，临床效应消除的时间很短。由于异丙酚的高脂溶性，也会发生向慢速室的往返分配。该隔室具有很大的吸收丙泊酚的能力，即使在非肥胖个体中，也导致稳态下的表观分布体积非常大（Vd ss；总体积的三到四倍）。然而，即使在长期给药后，与其他静脉内催眠药相比，临床效果的抵消仍然相当快，因为与代谢和排泄速率相比，从慢隔室重新分配药物的速度很慢。

因此，与其他催眠药相比，丙泊酚的输注即时半衰期通常是不错的。对于短时间的输液（<3小时），时间延迟的患者80％为<50分钟，而对于较长时间的输液（> 12小时），最多可增加3.5小时。

一项研究发现，与接受异丙酚短期镇静（<24小时）的患者相比，接受丙泊酚分为中等时间（1至7天，n = 16）和长期（> 7天; n = 10）患者的平均恢复拔管时间，分别延迟了10分钟和30分钟。至于间断推注、每日唤醒等等，其临床设计、死亡率、不良记忆发生、拔管、谵妄、机械通气时间等等，结果乱七八糟。

图 丙泊酚代谢途径

代谢

肝脏是丙泊酚代谢的主要部位。大部分丙泊酚（70％）通过尿苷5'-二磷酸（UDP）葡萄糖醛酸糖基转移酶与丙泊酚葡萄糖醛酸偶联。约29％的异丙酚被羟基化为2,6-二异丙基-1,4-喹诺酚（4-羟基丙泊酚）。此步骤涉及许多不同的细胞色素P450（CYP）P450亚型。主要代谢物没有催眠活性。丙泊酚还有其他代谢途径，即肾脏和肠道（主要是小肠），所以肝脏血流对丙泊酚的代谢影响相对较小。

肝对丙泊酚代谢非常有效，血液提取率为90％。由于这种效率，丙泊酚代谢严重依赖于维持的肝灌注，并且肝血流量的任何减少都会随之降低丙泊酚代谢率。异丙酚的平均清除率约为2.2 L / min ，高于肝脏总血流量。肝外新陈代谢位点占总异丙酚清除率的40％，这在肝移植肝阶段的异丙酚代谢研究中已得到证实。肾脏显着促进丙泊酚的代谢。它们具有60-70％摄取比例，并占丙泊酚总代谢的三分之一。小肠也具有代谢活性，提取率为24％。肺的作用仍在争论中。一些研究表明肺部发挥积极作用，而其他研究则没有，或者说肺部只是暂时的异丙酚储库，随后将丙泊酚从结合部位释放回循环中。

消除和排泄

代谢后，88％的异丙酚在5天之内从尿中排出。少于0.3％的丙泊酚未改变排泄。酚类代谢物很少（<1％的患者）导致尿液呈绿色变色。

异丙酚也通过呼气排出体外。以这种方式排泄的异丙酚的量极少（大约十亿分之几），但过期浓度与血浆浓度相关。因此，使用呼气浓度的测量方法实时估算丙泊酚的血浆浓度具有挑战性，但可行。B. Braun（德国梅尔根根）最近推出了一种可商购并经过临床认证的光谱仪，能够测量呼出空气中的异丙酚浓度。

丙泊酚常使用三室模型

女性清除更快

有很多TCI模型，但都不太完美，对于BMI较大的患者，单剂量时应使用理想体重，而长时间时应使用实际体重。瘦体重，性别，总体重和身高都是代谢清除率的协变量。年龄对V 2影响较大，其他药物对V3影响较大。