西他列汀的药动学和联合用药

背景及概述^[1]

西他列汀是临床首个获批用于治疗2型糖尿病的二肽基肽酶-4 （DPP-4）抑制剂，可预防并治疗2型糖尿病、高血糖、胰岛素抵抗、肥 胖和高血压以及某些并发症。磷酸西他列汀由默克公司开发研制，于2006 年在墨西哥及美国上市，2007年获得欧盟批准用于治疗2型糖尿病。目前 磷酸西他列汀片已成为美国口服糖尿病药物的第二大药物。西他列汀的作用特点是在刺激胰岛素分泌的同时，能减轻饥 饿感，而且不会使体重增加，也不会发生低血糖和水肿现象，适合血 糖控制不好且经常发生低血糖的糖尿病患者使用。

药动学^[1]

运用¹⁴C标记的本品研究药物的代谢和排泄。受试者口服83mg的标记品后，在7d内定期采集血样、尿样及粪便进行检测，结果表明，药物口服后吸收完全，平均达峰时间为3h，平均达峰浓度为0.3μg·mL^-1。药物主要从肾脏消除，87%的药物从尿中排泄，13%从粪便排泄，总回收率平均为100%。其中大部分是以药物原形排泄，有16%的药物是以代谢物的形式排泄(其中13%尿中排泄，3%粪便中排泄)。共检测出6种代谢产物，这些代谢物在血浆中也能检测到，但浓度较低，在粪便中的代谢产物与尿中、血浆中的相似，但没有葡萄糖醛酸化物。CY3PA4是主要的代谢酶。由于本品经肾脏消除，因此肾功能不全的患者需调整服用剂量。尚缺乏对儿童、妊娠期及哺乳期妇女的资料，应慎用。

联合用药^[1]

1)与二甲双胍联用

一项为期24周的临床试验考察了西他列汀与二甲双胍合用治疗2型糖尿病的效果。选择单用二甲双胍治疗不能良好控制血糖的2型糖尿病患者。随机分成两组，在继续服用二甲双胍的同时，分别加服安慰剂和本品100mg，qd。24周后，本品组的血糖明显下降，与安慰剂相比平均降低了0.65%。患者空腹血糖及餐后2h血糖比安慰剂组明显降低，而空腹胰岛素、空腹胰岛素原一胰岛素转化率、胰岛素敏感指数及p细胞的功能都有明显的提高。有47.0%的患者达到了HbAlc<7%的理想状态，明显高于安慰剂组的18.3%。低血糖及胃肠道不良反应的发生率并没有增加，低血糖发生率分别为1.2%和0.9%；患者发生部分胃肠不良反应的情况如下:腹痛(本品2.3%；安慰剂2.1%)，呕吐(1.4%和0.6%)和腹泻(3.0%和2.3%)，体重的变化也与安慰剂组相似。表明本品与二甲双胍合用能有效控制血糖，且耐受性好。

2)与吡格列酮联用

另一项为期24周的多中心、随机、双盲试验考察本品与吡格列酮合用治疗2型糖尿病的效果。筛选单用吡格列酮不能良好控制血糖的患者，以1:1的比例随机分成两组，分别加服安慰剂和本品100mg，qd。24周后，本品组HbA1c显著降低两组最终的平均HbA1c。分别为本品组7.2%，安慰剂组7.8%；达到HbA1c<7%目标的患者比例分别为45.4%和23.0%。表明本品与吡格列酮合用效果良好，耐受性好，并不增加低血糖反应的风险.

安全性^[1]

研究显示，本品具有良好的耐受性及安全性。它主要通过保护GLP-1和GIP以达到治疗糖尿病的目的，而GLP-1刺激胰岛素分泌降低血糖的作用是葡萄糖依赖性的，故发生低血糖的情况罕见。>5%的患者会出现轻微的不良反应，最常见的有上呼吸道感染、鼻烟炎、头痛、乏味、鼻篓和喉咙痛，其机制尚有待进一步研究。

参考文献

[1] 夏玲红.治疗糖尿病的新药西他列汀[J].中国新药杂志,2007(12):979-981.