西他列汀的制备方法

背景及概述^[1][2]

西他列汀(sitagliptin)是FDA批准上市的一种新型抗II型糖尿病药物，是个用于治疗II型糖尿病药的二肽基肽酶-IV抑制剂药物。西他列汀作用机制不同于以往的口服降糖药，它通过提高糖尿病患者自身胰岛β细胞产生胰岛素的能力，在血糖升高时增加胰岛素的分泌，从而控制糖尿病患者的血糖水平。临床研究表明西他列汀是一个口服有效、市场前景良好的药物，单用或与二甲双胍、吡格列酮合用都有显著的降血糖作用，且服用安全、耐受性好、不良反应少。

制备^[1]

CN201010126431.4提供一种适于工业化生产的西他列汀游离碱的制备方法。

一种西他列汀游离碱的制备方法，以7-[3-氨基-1-氧-4-(2，4，5-三氟苯基)-2-丁烯基]-5，6，7，8-四氢-3-(1-三氟甲基)-1，2，4-三唑[4，3-α]并吡嗪为起始原料，所述方法包括如下步骤：

(1)、使所述-[3-氨基-1-氧-4-(2，4，5-三氟苯基)-2-丁烯基]-5，6，7，8-四氢-3-(1-三氟甲基)-1，2，4-三唑[4，3-α]并吡嗪在Pd-C催化剂或硼氢化物存在下发生催化加氢反应生成混旋的西他列汀游离碱；

(2)、采用D构型的有机酸拆分剂，对步骤(1)所得混旋的西他列汀游离碱进行拆分，获得R-西他列汀有机酸盐；

(3)、中和步骤(2)所得R-西他列汀有机酸盐获得所述西他列汀游离碱。

上述的制备方法用化学反应方程式表示如下：

制剂^[2]

CN201510177482.2提供一种新的含有西他列汀或其药用盐的口服速释制剂的制备方法。本发明提供的含有西他列汀或其药用盐的口服速释制剂的制备方法，其中，所述口服速释制剂中各组分的重量百分比含量如下：     

所述制备方法包括以下步骤：

(a)非必须地，将所述粘合剂溶解于润湿剂中形成粘合剂溶液；

(b)将所述西他列汀或其药用盐和稀释剂混合均匀得到预混物；

(c)将上述预混物和上述粘合剂溶液或者润湿剂一起湿法制粒，将软材初筛分、干燥、再筛分，得到颗粒；

(d)将上述颗粒与崩解剂、润滑剂混合均匀，压片，即得；

本发明提供的含有西他列汀或其药用盐的口服速释制剂的制备方法，针对活性成分西他列汀或其药用盐的不同晶型，采用与其相适应的润湿剂进行湿法制粒，并配合使用特定含量和特定种类的稀释剂、粘合剂、崩解剂和润 滑剂一起压制成片。本发明制备方法中的各个技术特征之间相辅相成、相互影响、协同作用，由此达到了活性成分的晶型在片剂制备前后不发生转变从 而保证了治疗效果，同时显著提高了物料的可压性并明显地缩短崩解时限； 并且有效解决了粘冲现象。本发明制备方法得到的含有西他列汀或其药用盐的口服速释制剂，崩解 时限在3分钟以内，15分钟溶出度达到85％以上。本发明制备方法得到的含有西他列汀或其药用盐的口服速释制剂，在 40℃/75％RH的条件下放置3个月，表现出很好的稳定性，总的杂质含量不超过0.2％。

晶型制备^[3]

磷酸西他列汀是临床首个获批用于治疗2型糖尿病的二肽基肽酶-4 （DPP-4）抑制剂，可预防并治疗2型糖尿病、高血糖、胰岛素抵抗、肥胖和高血压以及某些并发症。磷酸西他列汀由默克公司开发研制，于2006 年在墨西哥及美国上市，2007年获得欧盟批准用于治疗2型糖尿病。目前磷酸西他列汀片已成为美国口服糖尿病药物的第二大药物。

CN201210170760.8提供一种低温结晶、 工艺合理、提高收率、降低成本、获得单一晶型的磷酸西他列汀无水晶型I的制备方法。通过以下技术方案来实现本发明的目的。本发明提供的制备磷酸西他列汀无水晶型I的方法，其包括：将磷酸 西他列汀固体悬浮液于析晶温度搅拌析晶，然后将析出的晶体分离、洗 涤、干燥，得到磷酸西他列汀无水晶型I；其中，所述磷酸西他列汀固体 悬浮液的溶剂选自丙酮或者乙腈中；或者所述磷酸西他列汀固体悬浮液 的溶剂选自C1-4链烷醇与水的混合物、乙二醇与水的混合物、丙酮与水 的混合物或者乙腈与水的混合物中。所述析晶温度为-10℃~50℃；优选为4℃~35℃；更优选为室温 （~25℃）。本发明的析晶过程为：用于结晶的磷酸西他列汀在所述溶剂中晶型 不稳定，会向更稳定的其它晶型转变，例如转变为无水晶型I。相对于不稳定的晶型而言，更稳定的晶型能量较低且溶解度较小，因此不稳定的晶型会不断溶解进入溶液，然后溶质以更稳定的晶型析出，这个过程会一直持续直至晶型全部转变。本发明方法的析晶过程完成后，将析出的晶体与溶液分离。所述分 离可以采用本领域已知的任何常规的分离方法，例如过滤或离心。然后 将分离得到的固体洗涤。洗涤所用的溶剂，可以与所述磷酸西他列汀固 体悬浮液中的有机溶剂一致，所述有机溶剂选自C1-4链烷醇、乙二醇、 丙酮或乙腈；或者可以与所述磷酸西他列汀固体悬浮液的溶剂一致，其中当磷酸西他列汀固体悬浮液的溶剂选自C1-4链烷醇与水的混合物、乙二醇与水的混合物、丙酮与水的混合物或乙腈与水的混合物时，洗涤所用溶剂的水含量不超过所述磷酸西他列汀固体悬浮液的溶剂的水含量。之后干燥（例如真空干燥），干燥温度为40~60℃，即可得到磷酸西他列汀无水晶型I。

与现有技术相比，本发明的制备磷酸西他列汀无水晶型I的方法具有以下优势：得到的是单一晶型的磷酸西他列汀无水晶型I，而非一水合物或无水晶型I和III的混合晶型。相对于一水合物而言，无水晶型的药物有效成分含量更高；相对于混合晶型而言，单一晶型更利于产品质量的控制和质量标准的建立。

主要参考资料

[1] CN201010126431.4 一种西他列汀游离碱的制备方法

[2] CN201510177482.2 一种含有西他列汀或其药用盐的口服速释制剂的制备方法

[3] CN201210170760.8 一种制备磷酸西他列汀无水晶型I的方法