2-氨甲基-5-甲基吡嗪的制备

发布日期:2020/8/20 9:52:19

背景及概述^[1]

2-氨甲基-5-甲基吡嗪可作为医药合成中间体，如制备吡考他胺，可由2，5-二甲基吡嗪为反应原料，先制备中间体2-氯甲基-5-甲基吡嗪，进一步与碘化钠、邻苯二甲酰亚胺钾反应制备N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)异吲哚-1，3-二酮，最终与水合肼反应制备而得。

制备^[1]

1)2-氯甲基-5-甲基吡嗪的合成

在三颈烧瓶中依次加入2，5-二甲基吡嗪(6g，55.6mmol)、四氯化碳(50mL)，搅拌溶解后加入N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)(7.4g，55.6mmol)和过氧化苯甲酰(0.05g，0.21mmol)，反应混合物在白炽灯光照下，搅拌，回流反应18h左右，TLC[V(乙酸乙酯)：V(石油醚)＝1：2为展开剂]检测反应基本完全后，反应液冷却至0℃，放置1小时后，过滤，滤饼用冷的四氯化碳洗涤，合并滤液和洗涤液，减压蒸出四氯化碳，得淡棕色油状物，二氯甲烷溶解，活性炭脱色后，得淡黄色油状物，未经分离直接进行下一步反应。

2)N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)异吲哚-1，3-二酮的制备

在三颈烧瓶中依次加入上步反应所得的2-氯甲基-5-甲基吡嗪粗品、碘化钠(0.1g，0.7mmol)、邻苯二甲酰亚胺钾(5.6g，30.3mmol)及DMF(20mL)，升温至95℃，搅拌，反应2h。TLC[V(乙酸乙酯)：V(石油醚)＝1：2]检测反应完全，反应液冷却后，抽滤，向滤液中加入200ml冰水，大量固体析出，抽滤，滤饼用无水乙醇重结晶后得类白色固体3.2g，产率63.2％，m.p：142.1～145.8℃。¹HNMR(CDCl₃，400MHz)δ：8.50(s，1H，吡嗪环)，8.32(s，1H，吡嗪环)，7.84～7.88(m，2H，ArH)，7.70～7.72(m，2H，ArH)，4.98(s，2H，-CH2-)，2.50(s，3H，CH3-)；¹³CNMR(CDCl₃，100MHz)δ：169.88，152.79，147.81，144.03，142.45，134.12，132.13，123.53，40.44，21.18；

3)2-氨甲基-5-甲基吡嗪的合成

在圆底烧瓶中加入上步反应产物(3.2g，12.6mmol)用30ml无水乙醇溶解完全后，油浴升温至90℃，缓慢滴加水合肼(0.95ml，19.0mmol)，反应5h左右，TLC检测反应程度[V(乙酸乙酯)：V(石油醚)＝1：2为展开剂]检测显示反应基本完全，待反应液冷却后，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，合并滤液和洗涤液，减压回收溶剂后的残留物加40mL氯仿进一步除去白色不溶物，氯仿液用水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收氯仿后得淡黄色油状物0.8g，产率52.3％。