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苯福林的作用是什么?

发布日期:2018/8/13 13:41:19

苯福林,又名盐酸去氧肾上腺素,英文名Phenylephrine Hydrochloride,为(R)-(-)-α-[( 甲氨基) 甲基]-3-羟基苯甲醇盐酸盐。拟肾上腺药物,对局部血管有收缩作用,作用与去甲肾上腺素相似,但较弱而持久,毒性较小。可反射地兴奋迷走神经,使心率减慢,并有短暂的散瞳作用。对心肌无兴奋作用。临床上用于感染中毒性及过敏性休克、室上性心动过速,防治全身麻醉及腰麻时的低血压、散瞳检查。

【理化性质】

熔点 140-145 oC 比旋光度 -47 o (C=2, H2O) 水溶性 >=10 G/100 ML AT 21 oC

【药理作用】

苯福林作用与去甲肾上腺上腺上腺素相似,对α受体有强的兴奋作用,但作用较弱而持久,毒性小。可反射性兴奋迷走神经,使心率减慢,并有短暂的散瞳作用。对心肌无兴奋作用。其降眼压作用系减少房水生成所致,对房水流畅系数无影响,其降眼压治疗指数较低。

【药代动力学】

苯福林在胃肠道和肝脏内可被单胺氧化化酶降解,故不宜口服。皮下注射或肌内注射后10~15min显效,作用维持时间分别为50~60min和30~120min。静脉注射即起效,持续15~20min。

【制备方法】

1.以间羟基苯乙酮(2)为原料,与苄氯反应生成(3),然后溴代反应生成(4)、再与 N-甲基苄胺反应生成(5)、最后在钯催化作用下,氢化脱苄反应生成外消旋体(6),再通过 D-酒石酸、D-樟脑磺酸等化学拆分得到最终产品。

2.首先制备化合物(5),以(5)为反应底物,甲醇为溶剂,以 [Rh(COD)- Cl]2/(2R,4R)- MCCPM 作为催化剂,不对称催化氢化反应生成(7),最后在钯催化作用下,氢化脱苄生成苯福林。

3.以间羟基苯乙酮(2)为原料,与醋酐反应生成(8),然后溴代反应生成(9),再与 N- 甲基苄胺反应生成(10),最后在钯催化作用下,氢化脱苄生反应生成外消旋体(6),再通过化学拆分得到苯福林。

4.首先制备化合物(10),然后以(10)为反应底物,甲醇为溶剂,以 [Rh(COD)- Cl]2/ (2R,4R)-MCCPM 为催化剂,不对称催化氢化反应生成(11),最后在钯碳催化作用下,氢化脱苄反应生成苯福林。

5.以间羟基苯乙酮(2)为原料,在 1,4- 二恶烷和甲基叔丁基醚为溶剂,与 1,4- 二恶烷溴化物,溴化得到(12)。然后以四氢呋喃为溶剂,与甲胺反应生成(13),再与盐酸成盐生成(14),最后在钯作用下,氢化还原生成外消旋体(6),再通过手性拆分得到苯福林。

6.首先制备化合物(14),然后在相应的溶剂中加入不同的手性催化剂A,B,C,进行不对称催化氢化反应,生成(1)游离碱,最后成盐得到苯福林。

7.首先制备化合物(13),然后与硫酸反应生成相应硫酸盐(15),再以三乙胺溶液和异丙醇为溶剂,加入烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸和酮还原酶,发生酶促反应生成(1)的游离碱,最后成盐得到苯福林。

8.以间羟基苯乙酮(2)为原料,首先与氯化亚砜发生氯化生成(16),再使用固氮弧菌属物种(EBN1)的醇脱氢酶在相应的牺牲醇的存在下反应生成手性产物(17),然后与甲胺反应,最后成盐得到苯福林。

9.以间羟基苯甲醛(18)为原料,以咪唑作为缚酸剂作用下,与丁基二甲基氯硅烷反应生成(19)。(19)发生维蒂希反应生成烯烃(20)。(20)发生 Sharpless 不对称双羟化反应生成(21)。(21)与对甲苯磺酰氯发生取代反应生成(22)。(22)在乙酸和水的作用下脱保护生成(23)。(23)与碘化钠,发生取代反应生成(24)。(24)与 40% 甲胺水溶液反应生成(1)的游离碱,最后成盐得到苯福林。

10.以间羟基苯甲醛(18)为原料,与甲氧基乙氧基甲基氯,生成甲氧基乙氧基甲基醚衍生物。然后其衍生物,在 Na H 的作用下与碘化三甲基氧化锍生成外消旋体氧化物(25)。(25)在 (R,R)-(-)-N,N1-bis(3,5-di-tertbutylsalicylidene)-1,2-cyclohexanediaminocobalt (III) 乙酸乙酯溶液和水混合溶液中,进行水解动力学拆分得到(26)。(26)与甲胺反应生成(27)。(27)最后在盐酸的作用下,脱去甲氧基乙氧基,成盐得到苯福林。

苯福林的合成路线图
图1为苯福林的合成路线图

【用途】

主要兴奋a受体,升压作用比去甲肾上腺素弱而持久,肌注可维持1小时,静注可维持20分钟,毒性较小。可通过收缩血管、升高血压使迷走神经反射地兴奋而心率减慢,临床上可用于阵发性室上性心动过速。应用时注意控制收缩压不超过21.3KPa(160mmHg)。去氧肾上腺素还能兴奋瞳孔扩大肌,使瞳孔扩大,作用比较弱,持续时间较短,一般不引起眼内压升高(老年人虹膜角膜角狭窄者可能引起眼内压升高)和调节麻痹。用其1.0%~2.5%溶液滴眼,在眼底检查时作为快速短效扩瞳药。

【适应症】

主要用于治疗休克及麻醉时维持血压。也可用于治疗室上性心动过速。眼科临床主要应用苯福林的散瞳作用,具有起效较快、维持时间较短和无睫状肌麻痹等优点。用于散瞳检查眼底,对抗缩瞳效应、治疗缩瞳剂所致的虹膜囊肿以及上睑下垂等。

【禁忌证】

小儿、老年人、孕妇及严重动脉硬化、心动过缓、高血压、甲亢、糖尿病、心肌病、心脏传导阻滞、室性心动过速、周围或肠系膜动脉血栓形成等患者慎用或禁用。

【注意事项】

1.对其他拟交感胺药(如麻黄碱、异丙肾上腺上腺上腺素、去甲肾上腺上腺上腺素、间羟异丙肾上腺上腺上腺上腺素等)过敏者,可能对苯福林也过敏。

2.用药前后及用药时应当检查或监测:治疗期间除应经常测量血压,还须根据不同情况作其他必要的检查和监测。

3.在使用苯福林治疗休克或低血压时,不能忽视血容量的补充,须及早、足量补充血容量。

4.皮下注射可引起组织坏死或溃烂;静脉注射前应先用灭菌注射用水稀释到1mg/ml,并且静脉注射时不得有外溢,若出现外溢,可将5~10mg酚妥拉明用氯化钠注射剂稀释至10~15ml后作局部浸润注射。

5.酸中毒或缺氧时苯福林的疗效减弱。

6.若出现持续头痛、心率失常(如心率过缓、过快)、呕吐、头胀或手足麻刺痛感,提示用药过量,应调整用量。反射性心动过缓可用阿托品纠正,其他过量表现可用α受体阻滞药(如酚妥拉明)治疗。

7.交感神经功能失常、长期依赖胰岛素的糖尿病患者以及应用利血平或胍乙啶治疗的高血压患者,在术前不能使用苯福林。

8.在指趾末端的局麻中,应避免使用苯福林,以防末梢血管过度收缩而引起组织坏死溃烂。

9.高血压、冠心病、糖尿病、心肌梗死者及近两周内用过单胺氧化化酶抑制药者慎用。

【不良反应】

治疗阵发性心动过速时用药过量可引起心率加快且不规则,过量还可致血压过高,并出现持续头痛、异常心动过缓、呕吐、头胀或头足麻和刺痛感,个别患者出现胸痛、眩晕、震颤、呼吸困难、虚弱等。皮下注射或外溢可引起皮肤坏死。不良反应与肾上腺素类似,随浓度增加不良反应增多。局部点眼可引起烧灼感、流泪、角膜病变等,偶可发生色素性房水闪辉。全身吸收后可引起高血压、心律失常,头痛、脑出血、肺水肿、出汗、面色苍白等。

【用法用量】

1.用于升压,一次2~5mg,10~15min重复1次。

2.静脉注射:每次0.25~0.5mg,稀释成0.02%浓度,应缓慢静脉注射。

3.静脉滴注:用于严重低血压和休克,将苯福林10~20mg加入500ml灭菌生理盐水或葡萄糖注射剂中滴注。先快后慢,根据血压调整。

4.点眼:1%~10%溶液。

5.极量为肌内注射一次10mg,静脉滴注每分钟0.18mg。

【药物相互作用】

1.与其他α受体阻滞药同用,可减弱苯福林的升压作用。

2.与全麻药同用,易致室性心律失常。

3.与硝酸酯类同用,二药作用均减弱。

4.与降压药同用,降压作用消失或减弱。

5.与胍乙啶合用,苯福林升压作用增强,而胍乙啶的降压作用减弱。

6.与单胺氧化化酶抑制剂同用,苯福林升压作用加强,因此在使用单胺氧化化酶抑制剂后14天内应禁用苯福林。

7.与其他拟交感胺类药同用,可使此类药潜在的不良反应易出现。

8.与三环类抗抑郁药同用,苯福林升压作用加强。

9.与甲状腺激素同用,二者作用均加强。

【主要参考资料】

[1]林波 孙立波 祝高雄 《医药前沿》 - 2013年5期