7-碘吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的制备

背景及概述^[1]

7-碘吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺是一种医药中间体，可由肼基甲酸叔丁酯和2,5-二甲氧基四氢呋喃作为起始物料通过五步制备得到。有文献报道其可用于制备EGFR抑制剂。

制备^[1]

步骤1.叔丁基1H-吡咯-1-基氨基甲酸酯

于一2L三口瓶中，加入肼基甲酸叔丁酯(100g，0.76mol)、2,5-二甲氧基四氢呋喃(108g，0.83mol)和二氧六环(700mL)。搅拌下，往上溶液缓慢加入稀盐酸(2M，10mL)，然后加热到100℃反应48h。反应完成后，减压蒸馏除去溶剂，余物以EtOAc(500mL)溶解。酯相依次以饱和Na₂CO₃溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤后浓缩得黄色固体。所得固体分散于EtOH(100mL)中，过滤，滤渣以少量EtOH洗涤，干燥得目标物80g。产率58％。LCMS(ESI):m/z＝183(M+H)⁺。

步骤2.叔丁基2-氰基-1H-吡咯-1-基氨基甲酸酯

于一1L三口瓶中，加入叔丁基1H-吡咯-1-基氨基甲酸酯(80g，0.44mol)和无水乙腈(500mL)，置于冰水浴冷却。往上溶液中缓慢滴入氯磺酰异氰酸酯(65g，0.46mol)，维持温度反应1h。然后缓慢滴入DMF(40mL)，维护温度反应1h。反应完成后，缓慢加入冰水淬灭反应，再以饱和Na₂CO₃溶液调至中性。水相以EtOAc萃取。所得有机相以饱和NaCl溶液洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤后浓缩得产物85g，直接用于下步反应，产率95％。LCMS(ESI):m/z＝208(M+H)⁺。

步骤3.1-氨基-1H-吡咯-2-甲腈

于一1L圆底烧瓶中，冰浴冷却下，加入叔丁基2-氰基-1H-吡咯-1-基氨基甲酸酯(85g，0.41mol)和氯化氢二氧六环溶液(4M，500mL)，自然升至室温反应4h，析出白色固体。反应完成后，减压蒸馏除去溶剂，余物分散到EtOAc(100mL)中，过滤，滤渣以EtOAc洗涤，干燥得固体50g，为目标物的盐酸盐。LCMS(ESI):m/z＝108(M+H)⁺。

步骤4.吡咯[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺

于一2L圆底烧瓶中，加入1-氨基-1H-吡咯-2-甲腈盐酸盐(50g)、醋酸甲脒(109g，1.05mol)、K₃PO₄(222g，1.05mol)和EtOH(800mL)，加热回流反应16h。反应完成后，过滤，滤渣以EtOH洗涤。滤液浓缩，余物以EtOAc溶解，有机相以饱和NaCl溶液洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤后浓缩得红色固体。所得固体分散于CH₂Cl₂中，过滤，滤渣以CH₂Cl₂洗涤得淡黄色固体35g。LCMS(ESI):m/z＝135(M+H)⁺。

步骤5.7-碘吡咯[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺

吡咯[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺(35g，0.26mol)溶于无水DMF(150mL)，置于冰水浴中冷却。往上溶液加入NIS(29g，0.13mol)，维持温度反应1h。然后再加入NIS(29g，0.13mol)，维持温度反应1h。反应完成后，以H₂O稀释。水相以EtOAc萃取。所得有机相依次以5％Na₂SO₃溶液，饱和NH₄Cl溶液，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤后浓缩得深黄色固体69g。上固体溶于EtOAc，加入活性碳，加热回流脱色5h，过滤，滤渣以EtOAc洗涤。滤液浓缩，所得余物以EtOAc结晶得淡黄色固体50g，产率74％。LCMS(ESI):m/z＝261(M+H)⁺。

参考文献

[1] [中国发明] CN201910027551.X 一种化合物或其药用盐或组合物的制备及应用