7-碘吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的合成和毒性

简介

7-碘吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺因具有近红外吸收发射且易于修饰和衍生而被广泛应用于生物医学和材料科学等前沿领域。7-碘吡咯并[2，1-F][1，2，4]三嗪-4-胺衍生物的构建通过金属催化的碳氢活化和分子内氧化脱氢偶联实现[1]。绝大多数都可以作为染料被用在织布行业。而且，后续研究发现这些新型近红外染料呈现出良好的生物成像、光热治疗及半导体性能[2]。

合成 

图1 7-碘吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的合成路线[3]。

步骤1：3L三颈RB烧瓶配有机械搅拌器、氮气入口、热电偶/JKEM热控制器、加料漏斗和冰水冷却槽。加入（2-氰基吡咯-1-基）-氨基甲酸叔丁酯（85 g，0.41 mol）并用1，4-二恶烷（400 mL）溶解，然后将搅拌的橙色溶液冷却至0°C，从加料漏斗缓慢加入HCl/二恶烷，保持内部温度低于5°C。-30分钟后，溶液变浑浊，室温下继续搅拌5小时；通过TLC（硅胶，GHLF，1:3 EtOAc/己烷，UV；注意：游离碱可能被观察为高Rf点，可能被误解为不完全反应）监测反应的完成。用乙醚（2L）稀释反应混合物。通过抽吸过滤收集沉淀的固体，并用乙醚（1L）洗涤。干燥（真空烘箱50°C）得到50.5 g（85%）褐色固体的所需产物。1-氨基-1H-吡咯-2-腈盐酸盐，产率50.5 g（85%）1H-NMR（CD3OD）：δ7.05（dd，1H，J=.8，1.9 Hz），6.75（dd、1H，J=1.8，4.2 Hz），6.13（dd，2H，J=2.8，4.4 Hz），5.08（s，3H，NH3+）；MS:GC/MS，m/z=108.2[m+H]。

步骤2：向搅拌的1-氨基-1H-吡咯-2-腈盐酸盐（50g，0.35mol）在无水乙醇（800mL）中的悬浮液中加入乙酸甲脒（181.3g，1.74mol）和磷酸钾（370g，1.74 mol）。将悬浮液在78℃下加热18小时（在N2下），然后冷却、过滤并真空浓缩至干。将残余物与冰水（2L）混合，通过抽吸过滤收集深灰褐色固体。滤饼用水洗涤，吸干，固体用热乙酸乙酯溶解（在漏斗上）并过滤到收集容器中。将深色溶液通过30/40 Magnesol的长塞过滤，将淡黄色滤液真空浓缩至干，得到淡黄色固体（20.6g，44.1%产率）。用乙酸乙酯/乙醇洗涤塞子，真空浓缩洗涤物，得到10.7g（23%）的额外材料。用乙酸乙酯萃取含水后处理滤液，然后干燥、Magnesol过滤和浓缩，得到另外6.3g（14%）的清洁产品7-碘吡咯并[2，1-F][1，2，4]三嗪-4-胺，使总回收率达到37.6g（81%）。吡咯[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺，产率37.6g（81%）。1H-NMR（CD3OD）：δ7.72（s，1H），7.52（dd，1H，J=2.5，1.6 Hz），6.85（dd，2H，J=4.5，1.6 Hz），6.64（dd，3H，J=4.5，2.7 Hz）LC/MS（+esi）：m/z=135.1[m+H]。合成路线如图2所示。

用途

近红外光(700~1700 nm)激发的7-碘吡咯并[2，1-F][1，2，4]三嗪-4-胺作为有机染料凭借其吸收发射特性、易于修饰衍生等优势被广泛应用于传感、成像、光动力治疗、太阳能电池等领域[4]。7-碘吡咯并[2，1-F][1，2，4]三嗪-4-胺已成为当今生物医学和材料科学等前沿领域的研究热点。与可见光相比，近红外光在人体组织中有更深的穿透性能且能有效降低生物自发荧光现象，为高分辨荧光成像和光声成像提供了基础[5]。此外，7-碘吡咯并[2，1-F][1，2，4]三嗪-4-胺作为近红外光敏剂在光照射后还能产生单线态氧或热辐射，是潜在的光动力或光热治疗试剂。同时，近红外光谱区域作为太阳光谱的重要组成部分也使得近红外有机光伏材料的开发备受关注。

毒性

7-碘吡咯并[2，1-F][1，2，4]三嗪-4-胺对斑马鱼成鱼、胚胎和仔鱼的LC50值分别为1.45 mg/L，2.34 mg/L和1.17 mg/L。该结果表明，斑马鱼不同生命阶段对7-碘吡咯并[2，1-F][1，2，4]三嗪-4-胺的敏感性顺序为：仔鱼>成鱼>胚胎[6]。

参考文献

[1] E. Jung, R. Soto-Acosta, J. Xie, D.J. Wilson, C.D. Dreis, R. Majima, T.C. Edwards, R.J. Geraghty, L. Chen, Bisubstate Inhibitors of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2 Nsp14 Methyltransferase, ACS Med. Chem. Lett. 13(9) (2022) 1477-1484.

[2] Y. Guo, M. Liu, M. Jiang, Y. Tao, D. Cheng, F.-E. Chen, Continuous-Flow Synthesis of the Nucleobase Unit of Remdesivir, Engineering (Beijing, China)  (2022) Ahead of Print.

[3] J. Zhuang, J. Yu, Green preparation of pyrrolo[2,1-F][1,2,4]triazin-4-amine by one-pot synthesis, Suzhou Laikeshide Pharmaceutical Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2022, p. 8pp.

[4] Y. Kuang, T. Zhang, Q. Lu, X. Xiao, J. Zhao, Preparation of 4-aminopyrrolo [2,1-f][1,2,4] triazine derivative by iodination method, Shanghai LinkChem Technology Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2022, p. 20pp.

[5] H. Tang, Y. Huang, D. Meng, S. Fu, Y. Shi, T. Han, L. Wei, Preparation of 7-iodopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine and apparatus thereof, Henan Yuchen Pharmaceutical Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2022, p. 10pp.

[6] D. Wan, J. Huang, K. Li, Y. Xie, L. Mo, H. Li, Y. Yao, X. Hu, L. Zhou, X. Zou, Preparation of substituted purinamines and their analogs as cyclin-dependent kinase inhibitors, Taizhou EOC Pharma Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2022, p. 765pp.