利奈唑胺

【背景及概述】^[1][2][3]

革兰阳性球菌是临床常见致病菌，且耐药性上升迅速，甲氧西林耐药葡萄球菌、多肽类耐药肠球菌、青霉素耐药肺炎链球菌等所占比例日益上升，多肽类中度敏感葡萄球菌也已出现。据资料显示，医院内万古霉素耐药肠球菌分离比例> 20 %，重症监护病房中甲氧西林耐药葡萄球菌超过50 %。而对多肽类抗生素耐药的肠球菌属，尤其是屎肠菌，可对临床常用的抗菌药出现耐药，感染性疾病的防治面临严峻的挑战。

利奈唑胺（linezolid）是一种人工合成的噁唑烷酮类抗菌药，对大多数革兰阳性致病菌都有良好的抗菌活性，与其他抗菌药多无交叉耐药现象，加之组织、体液分布广泛以及给药方法便捷，使得其治疗多重耐药革兰阳性菌感染的有效性和安全性均很好，在临床上受到广泛的关注。利奈唑胺具有独特的抗菌谱和抗菌活性，加上其良好的组织和体液分布特性，使之临床地位颇为重要。然而，这并不意味着利奈唑胺可以替代现有临床上的某些重要而经典的其他抗菌药，因为实践已证实利奈唑胺的使用会诱导细菌加速发生选择性耐药。这一事实再次提醒我们，某些化学合成抗菌药即使长期使用亦不易诱导细菌耐药，如不少敏感菌对一些呋喃类抗菌药仍保持着相当高的敏感率；而另一些化学合成抗菌药却极易诱导细菌耐药，如磺胺类和喹诺酮类抗菌药等。

【适应症】^[2]

用于治疗由VRE 引起的败血症、医院获得性肺炎、复杂性皮肤及软组织感染以及社区获得性肺炎合并菌血症。利奈唑胺在临床实践中还被用于治疗分枝杆菌、尤其是耐多药和泛耐药结核病的治疗，以及一些糖肽类抗菌药治疗无效或不能耐受糖肽类抗菌药治疗的MRSA 感染。

【规格】^[4]

片剂：0.6g；

注射剂：（1）100ml：200mg （2）300ml：600mg

【用法用量】^[4]

复杂性皮肤和皮肤软组织感染、社区获得性肺炎及伴发的菌血症、院内感染的肺炎：成人和青少年（12岁及以上）：每12小时600mg，静脉注射或口服；儿童患者（刚出生至11岁）：每8小时按10mg/kg静脉注射或口服。 建议疗程：连续治疗10-14天。万古霉素耐药的屎肠球菌感染及伴发的菌血症：成人和青少年（12岁及以上）每12小时600mg，静脉注射或口服；儿童患者（刚出生至11岁）：每8小时按10mg/kg静脉注射或口服。建议疗程：连续治疗14-21天。

【药理作用及作用机制】 ^[1]

利奈唑胺为细菌蛋白质合成抑制剂，与氯霉素类、大环内酯类及林可霉素类相似，均作用于细菌50S 核糖体亚单位，终止蛋白质合成。但利奈唑胺不影响肽酰基转移酶活性，而是选择性结合于50S 亚单位核糖体，即作用于翻译的起始阶段，干扰包含mRNA、30S 核糖体、起始因子和fMe t-RNA 等复合物的形成，从而抑制细菌合成蛋白质，而以往的抗菌药物均未将此阶段作为抑制生物蛋白质合成的靶位。利奈唑胺的作用部位和方式独特，因此，不论是对具有天然或获得性耐药特征的阳性细菌，都不易与其他抑制蛋白质合成的抗菌药发生交叉耐药性， 在体外也不易诱导产生耐药性。研究表明，通常导致革兰阳性细菌对作用于50S 核糖体的抗菌药物（如氯霉素、大环内酯类、氨基苷类和四环素类等）产生耐药性的基因，包括存在修饰酶，主动外流机制以及抗菌药物作用靶位修饰和保护机制，对利奈唑胺均无作用。

【药代动力学】^[1]

人体药动学研究结果显示，健康人口服利奈唑胺后吸收快速且完全，生物利用度可达100 %。口服与胃肠外给药，其谷-峰浓度和时间-曲线下面积等参数近似。每12 h口服600 mg 利奈唑胺，血清峰浓度和谷浓度分别为16～18μg/L和3 .5～3.8 μg/L，即在几乎所有给药间隔，体内浓度均高于革兰阳性细菌的最低抑菌浓度。服药时进食特别是高脂饮食可使血清峰浓度稍降低，tmax 从1.5 h 推迟到2.2 h，Cmax降低17 %，但AUC 不变。利奈唑胺的蛋白结合率约为30 %，分布容积约为50 L，超过细胞外液容积，在炎症组织中的浓度大于血清中药物浓度。在成年人中，年龄对药物吸收无影响，女性的药物分布容积较男性低。胃肠外给药的t1/2 较口服稍短，分别为4.5 h 和5.5 h。利奈唑胺主要在血浆和组织内通过吗啉环氧化，即非酶途径代谢，与细胞色素P450 系统无关。主要代谢产物为氨基乙酯酸代谢物(A)和羟酰甘氨酸代谢物(B)，而失去抗菌活性，通过尿、粪途径排泄。对肝、肾功能无明显影响，轻中度肝、肾功能障碍时毋需调整剂量，透析可加快药物清除，因此透析后应追加一剂药物。

【不良反应】^[1]

在利奈唑胺临床试验中，应用利奈唑胺600 mg，bid，共1 498例，出现药物相关不良事件者20 .4 %，其中因不良反应中止者2.1 %，主要不良反应有腹泻4.0 %、恶心3.3%、头痛1.9%、呕吐1.2%、口腔念珠菌病1.1 %、阴道念珠菌病1.0 %、味觉改变0.9 %、肝功能异常1.3 %等。不良反应多为轻至中度，不影响用药。在实验室检查中，应用利奈唑胺者约2.4%出现血小板减少症，其他实验室异常包括丙氨酸转氨酶ALT升高9.6%、天冬氨酸转氨酶AST升高5.0 %、碱性磷酸酶升高3.5 %、总胆红素升高0.9%、尿素氮升高2.1 %、肌酐升高0.2 %等。此类异常多无临床表现，且为可逆性。有个案报道，利奈唑胺可引起可逆性的骨髓抑制。

【药物相互作用】^[1]

本品具有单胺氧化酶抑制剂之作用，如与肾上腺素类药物同服，可引起可逆性血压增高；如与5-羟色胺(5-HT)联合应用，应注意发生5-羟色胺综合征。但本品与华法林、苯妥英、氨曲南、庆大霉素、右美沙芬等无相互作用。

【孕妇及哺乳期用药】^[2]

利奈唑胺被美国FDA 列为妊娠分级C 级，即只有在确认其对孕妇的治疗益处大于对胎儿的危害之后方可用于妊娠患者。

【儿童】^[2]

早产新生儿因基础凝血功能较差、使用利奈唑胺后更易出现血小板减少的情况，故建议早产新生儿慎用利奈唑胺。

【老年患者】^[2]

在使用利奈唑胺治疗老年人（包括肾功能减退患者）感染时应尽可能缩短治疗时间并注意监测血小板水平变化，至少每周复查1 次血常规，发现血小板减少后即及时予于对症治疗或停药。

【合成】^[5]

方法1：3‑氟‑4‑吗啉基溴苯与噁唑烷酮1通过Buchwald‑Hartwig反应得到化合物2，从化合物 2可直接得到利奈唑胺(G＝NH2)，或者由2转变得到3，再乙酰化得到利奈唑胺：

方法2：3‑氟‑4‑吗啉基‑溴苯与化合物6通过Buchwald‑Hartwig反应得到化合物4，再脱去邻苯 二甲酰基得到化合物5，乙酰化后得到利奈唑胺：

【主要参考资料】

[1] 王从容. 抗菌新药——利奈唑胺[J]. 中国医院药学杂志, 2006, 26(5): 614-616.

[2] 张莉, 孟现民, 张永信. 利奈唑胺的药理学特点及临床应用[J]. 上海医药, 2013 (13): 8-11.

[3] 曲俊兵. 利奈唑胺的研究进展[J]. 中国药业, 2010 (1): 60-61.

[4] 利奈唑胺说明书. https://db.yaozh.com/instruct/176409.html

[5] 刘颜;李雁武;袁建勇;贾云灿 .一种利奈唑胺的制备方法. CN201210444345.7，申请日 2012-11-09