新型抗菌药「利奈唑胺」的研发历程！

利奈唑胺是一种恶唑烷酮类抗生素，主要用于治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染，包括由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）引起的疑似或确诊院内获得 性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。

利奈唑胺属于应用级别较高的抗生素，一般轻型普通类感染并不建议使用。

其作用部位和方式独特，在具有本质性或获得性耐药特征的阳性细菌中，都不易与其它抑制蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药，在体外也不易诱导细菌耐药性的产生。

利奈唑胺相比常规抗生素具有诸多优势，今天笔者就跟大家聊聊利奈唑胺的研发历程，看一看这个高级抗菌药的诞生之路。

恶唑烷酮类的抗菌活性首次被报道

1978年，美国著名的杜邦公司科研人员首次披露恶唑烷酮类衍生物具有抑菌作用。

随后，杜邦公司科研人员又报道了恶唑烷酮类化合物S1623在体外表现出中等强度的抗菌活性(对金黄色葡萄球菌和肺炎淋球菌的MIC分别是22-3g/mL和7.7g/mL)。

1987年，通过对S1623进一步的结构优化，杜邦公司披露了两个候选化合物DuP-105和DuP-721。研究显示，这两个化合物对包括MRSA在内的革兰氏阳性菌有显著抑制活性，动物实验也表明，它们的药物代谢性能良好。

令人遗憾的是，DuP-105和DuP-721在后期的临床实验中，表现出了明显的毒性，最终这两个化合物被迫停止开发。

不过，此类化合物因为全新的结构和新颖的作用机制，开始受到了研究者的注意。

美国普强公司首次设计并合成利奈唑胺

基于杜邦公司的早期研究成果，同样来自美国的普强公司，成立了专门的恶唑烷酮类化合物抗菌研究团队，对这一新颖的发现继续研究。

经过构效分析，普强公司想通过引人五元环或六元环来限制化合物DuP-721甲基酮的旋转方向，考察其对抑菌活性的影响。

科研人员设计并合成了多个引入茚满酮结构单元的恶唑烷酮类化合物，他们发现化合物U-82965与杜邦公司设计的DuP-721有着相似的抗菌活性和药代特征。

时间到了1989年，正是在这个时候，DuP-105和DuP-721在临床试验中被报道具有严重毒性。

这一报道提示来自普强公司的U-82965同样可能因此而流产。

为了彻底搞明白恶唑烷酮类化合物是否能够通过结构修饰来控制其严重毒性，普强公司的药理学家派珀( Piper Richard)为此专门设计了一项毒性对比试验，将消旋的U-82965和消旋的DuP-721进行大鼠、口服、一天两次、每次100mg/kg、连续30天的对比性毒性评价试验。

实验结果发现，DuP-721试验组部分大鼠表现了严重的毒副作用，而U-82965实验组则很少表现出严重的副反应。

这一结果对于普强公司的研究人员来说，非常值得庆幸。

但是，普强公司后来发现杜邦公司早期专利对引入茚满酮结构单元的恶唑烷酮类化合物已经进行了结构保护。

其实，作为真正意义上的科研人员，在这个时候，应该是很平静的，普强公司的U-82965和DuP2721(仅是环和甲基酮的区别)的毒性对比试验证实的不仅仅是两个化合物的毒性差别问题，从更远的意义上来讲，这一实验证实了恶唑烷酮类化合物是能够通过结构修饰趋近完美的。

接下来，普强公司的科研人员工作重点主要就是，基于U-82965活性母核结构进行分子设计，并规避掉杜邦公司的专利限制。

为此，科研人员设计并合成了一类稠杂环恶唑烷酮类似物U-97456和U-85910，动物实验表明，两者均表现出较高的安全性，同时U-97456还表现出明显提高的抗菌活性，并且药代性能优异。

随着对此类化合物深入的构效关系研究，并借鉴同行开发的具有成药前景的恶唑烷酮类化合物的结构特点，例如已成功上市的抗菌药氟喹诺酮在7位引入了关键性的哌嗪基,喹诺酮母核上引人氟原子能够明显提高化合物抗菌活性等。杜邦公司也于1990年报道了4-吡啶基化合物E-3709具有强效的抗菌活性。

普强公司设计并合成了4-哌嗪基恶唑烷酮衍生物、在恶唑烷酮3位苯环上引入1~2个氟原子等类型的化合物，这些化合物均表现出了较好的安全性和抗菌活性。

药理学研究表明，单氟取代的哌嗪环类衍生物不仅具有较好的体外和体内活性，同时还具有可接受的安全性、水溶性和良好的药代动力学性质。

普强公司选择单氟取代的哌嗪环系列的恶唑烷酮类衍生物作为进一步开发的重点。

在1993年，普强公司合成得到了两个哌嗪环系列的恶唑烷酮侯选药物依哌唑胺、利奈唑胺。

1995年普强与法玛西亚合并。

2000年利奈唑胺在美国上市。2007年利奈唑胺在中国上市。

2002年普强被辉瑞收购。

2007年利奈唑胺在中国上市。

利奈唑胺独特的作用机制

恶唑烷酮类抗菌药具有不同于其他抗菌药的独特作用机制。恶唑烷酮类抗菌药通过抑制细菌核糖体50S亚基30S亚基-mRNA-fMettRNA复合物的形成，干扰蛋白质合成的起始阶段达到抑菌杀菌作用。

由于利奈唑胺与现有大部分抗生素具有不同的作用位点，因此其与其他抗生素的交叉耐药的几率就会小很多，这也是为什么利奈唑胺能够用于耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌，耐万古霉素的金黄色葡萄球菌、肠球菌，耐青霉素的肺炎链球菌等耐药型革兰氏阳性菌治疗的原因。

利奈唑胺市场销售表现不俗

辉瑞原研药利奈唑胺有注射剂和片剂两种剂型，全球销售峰值13.53亿美元，在2015年后跌下专利悬崖，2017年全球销售额3.5亿美元，2018年全球销售额2.36亿美元。

利奈唑胺注射剂 2017 年全球销售额3.5亿美元（折合人民币约21亿元）， 其中中国销售额为 8521.45 万美元。

利奈唑胺国内市场格局

国内已经有多家利奈唑胺获批上市，市场份额的3家分别是辉瑞（60.85%）、豪森（34.36%）、正大天晴（4.79%）。

参考：

1.新药研发案例研究:化学工业出版社.白东鲁、沈竞康著.

2.崔向丽, 赵志刚. 新型(噁)唑烷酮类抗生素利奈唑胺[J]. 中国新药杂志, 2008(06):530-533.

3.张婴元. 利奈唑胺与万古霉素治疗革兰阳性菌感染的随机、双盲、对照、多中心临床试验[J]. 中国感染与化疗杂志, 2009, 9(01):10-17.

4.郭代红, 王丽, 陈超,等. 410例住院患者的利奈唑胺用药评估及影响因素分析[J]. 中国药物应用与监测, 2011, 08(002):69-74.

5.王喆. 真实世界万古霉素与利奈唑胺治疗肺炎效果与经济性分析[D]. 2019.