依匹唑派的制备

背景及概述^[1]

依匹唑派是由由丹麦灵北制药和日本大冢公司共同研发的首个多巴胺D2、5-HT1A受体激动剂以及5-HT2A受体拮抗剂化合物。与阿立哌唑相比，依匹唑派与5-HT受体的亲和力增加，对D2受体的活性有所降低，耐受性表现更好，静坐不能的副反应发生率更低，在精神分裂症的阴性症状和认知功能方面的疗效有更好的趋势，用于抑郁症的辅助治疗时，起效快。

制备^[1]

（1）7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮的合成

混合并搅拌甲醇(149L)、7-羟基-1H-喹啉-2-酮(14.87kg)和氢氧化钾(6.21kg)。溶解后，进一步向其中加入1-溴-4-氯丁烷(47.46kg)，并在回流下搅拌所得混合物七小时。然后，将混合物在10℃搅拌一小时。将析出的晶体离心并用甲醇(15L)洗涤。收集湿晶体并装入罐中。向其中加入水(149L)，然后在室温下搅拌。离心分离后，所得固体用水(30L)洗涤。收集湿晶并装入罐中。加入甲醇(74L)之后，所述混合物在回流下搅拌一小时，冷却至10℃，之后搅拌。将析出的晶体离心并用甲醇(15L)洗涤。分离的晶体在60℃下干燥，以得到7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(15.07kg)。

（2）7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮的合成

将水(20L)、碳酸钾(1.84kg)、1-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪盐酸盐(3.12kg)和乙醇(8L)混合，在50℃下搅拌。向混合物中加入7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(2.80kg)，并在回流下搅拌九小时。在常压下浓缩溶剂(8L)后，在90℃下搅拌混合物一小时，之后冷却至9℃。离心析出的晶体，随后用水(8L)和乙醇(6L)连续洗涤。分离的晶体在60℃下干燥，得到粗制品。

将粗制品(4.82kg)和乙醇(96L)在反应器中混合，并向所述反应器中加入乙酸(4.8L)。将混合物在回流下搅拌一小时，以溶解所述粗制品。在加入盐酸(1.29kg)后，将混合物冷却至10℃。将混合物再次加热，回流一小时，并冷却至7℃。将析出的晶体离心分离并用乙醇(4.8L)洗涤。分离的晶体在60℃下干燥，以得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮的盐酸盐(5.09kg)。将所得的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮的盐酸盐(5.00kg)、乙醇(45L)和水(30L)在反应器中混合。将混合物在回流下搅拌，以使7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮的盐酸盐溶解。向其中加入活性炭(500g)和水(5L)，在回流下进行30分钟活性炭处理。进行热过滤后，在回流下搅拌滤液的同时，向反应器中流入包含有溶于水(1.5L)的氢氧化钠(511g)的溶液。在回流下搅拌30分钟后，向其中加入水(10L)并将混合物冷却至大约40℃。将析出的晶体离心分离并用水(125L)洗涤。分离的晶体在80℃下干燥，得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮，即依匹唑派(3.76kg)。精制收率78%。

主要参考资料

[1][中国发明]CN201610511814.0一种依匹唑派的精制方法