盐酸柔红霉素
发布日期:2019/11/2 13:16:10
【背景及概述】[1][2][3]
柔红霉素（Daunorubicin，DNR），又称道诺霉素（Daunomycin），是从波赛链霉菌（Streptomyces peucetius）培养物中分离得到的一种蒽环类抗生素。柔红霉素是上世纪八十年代意大利Farmitalia CarloErba公司上市的抗生素类药物，DNR分子含多种功能基团，其糖苷配基（又称道诺霉酮Daunomycinone）()是荧光发色团，环A处于半椅式构象，C8原子几乎伸出环平面外。配基为脂溶性，通过环上羟基与水溶性的氨基糖（道诺糖胺Daunosamine）相连接，氨基糖的氨基的碱性和配基上羧基的酸性使DNR分子呈两性。此外，分子又同时具有氧化和还原基团。所有这些化学特征使DNR在体内表现出复杂的生化效应，DNR广泛应用于癌症化疗，对多种实验肿瘤有显著疗效，如对小鼠艾氏腹水癌、肝癌AH130、大鼠骨髓瘤腹水型均有抑制作用；对艾氏腺癌实体型、肉瘤180、Walker 256瘤亦有抑制作用，临床上DNR主要用于治疗急性非淋巴细胞性白血病，对儿童白血病有良好的缓解作用，DNR的作用对象包括DNA、膜磷脂及蛋白质，DNR嵌入DNA分子，干扰复制与转录过程，并通过TopII媒介或氧自由基诱导DNA链断裂。DNR与膜磷脂作用影响胞内信息通路，与多种蛋白质间也存在相互作用，并诱导细胞凋亡。
【结构】[2]
盐酸柔红霉素化学名为：10-[(3-氨基-2，3，6-三去氧基-α-L来苏己吡喃基)-氧]-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-8-乙酰基-1-甲氧基-5，12萘二酮的盐酸盐，化学结构式如下：
【适应症】[4]
盐酸柔红霉素用于急性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病，以及慢性急变者。
【规格】[4]
20mg（按C27H29NO10计）
【用法用量】[4]
盐酸柔红霉素静脉注射或静脉滴注。使用前每支加10ml注射用生理盐水溶解。静脉滴注用0.9%氯化钠注射液250ml溶解后滴注，1小时内滴完。成人一个疗程的用量为0.4～1.0mg/kg，儿童用量为1.0mg/kg，一日1次，共3～5次，连续或隔日给药。停药1周后重复。总给药量不超过25mg/kg。
【药理作用及作用机制】 [4]
盐酸柔红霉素为周期非特异性抗肿瘤药，动物试验表明它对小鼠L1210白血病有延长生命的作用，并且对氨基甲叶酸、6-巯基嘌呤及5-氟尿嘧啶耐药的细胞株也显示出一定的疗效。另外，它对吉田肉瘤大鼠有延长生命的疗效，并且对环磷酰胺、三乙烯硫代磷酰胺、6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、丝裂霉素C及色霉素A3耐药的细胞株也显示出一定的疗效。柔红霉素作用机制在于细胞的核酸合成过程，能直接与DNA结合，阻碍DNA合成和依赖DNA的RNA合成反应。
【药代动力学】[4]
给10例白血病成人患者静脉注射 （将本药40mg溶解于40ml生理盐水中） 3分钟时的血中和红细胞中的浓度分别为228μg/ml和237μg/g。它在人体的主要代谢产物是柔红霉素醇。在24小时的总排泄率为(11.8±5.1)%，其中柔红霉素 （6.33±2.93） %，道诺红菌素醇 （5.3±2.48） %。其分布半衰期 （t1/2α）为0.07小时 ；消除半衰期（t1/2β） 为2.86小时，半衰期 （t1/2γ） 为97.3小时。
【不良发应】[4]
1. 骨髓抑制：较严重。贫血、粒细胞减少、血小板减少、出血，不应用药过久；如出现口腔溃疡 （多在骨髓毒性之前出现） 应即停药。
2. 心脏毒性：可引起心电图异常、心动过速、心律失常；严重者可有心力衰竭。总给药量超过25mg/kg时可致严重心肌损伤，静注太快时也可出现心律失常。
3. 胃肠道反应：溃疡性口腔炎，食欲不振、恶心、呕吐、腹痛等。
4. 肝肾损伤：GOT、GPT、ALP升高、黄疸、BUN升高、蛋白尿。
5. 局部反应：漏出血管外可导致局部组织坏死。
6. 其他：脱发、倦怠、头痛、眩晕等精神症状，畏寒，呼吸困难，发烧、皮痃等过敏症状。
【禁忌】[4]
1. 心脏病患者及有心脏病史的患者禁用。
2. 对本药有严重过敏史患者禁用。
3. 孕妇和哺乳期妇女禁用
【注意事项】[4]
1. 因有引起骨髓抑制，心脏毒性等严重不良反应的情况，应特别观察患者状况，定期进行临床检查（血液检查，肝、肾功能、心肌功能检查等）。如有异常，作减药、停药等处理。长期用药不良反应可增加，并有延迟性进行性心肌病变进展，故应慎用。未用过蒽环类抗癌药的患者，如本品用药总量超过25mg/kg，发生心脏毒性的可能增加，应充分注意。
2. 有感染、出血倾向或病情恶化，应慎用。
3. 本药只能用于静脉注射或滴注。静脉注射时应注意部位和方法，尽可能慢，以防止引起血管疼痛，静脉炎和形成血栓。并防止药液漏出血管外，以免引起组织损坏和坏死。
4. 与酸性或碱性药物配伍易失效。
【制备】[1]
一种新的柔红霉素发酵液提取纯化方，主要由以下步骤组成：
1）发酵液用草酸液调节pH范围为1.0-4.0后添加助滤剂，用压滤机压滤，经过0.1μm钛棒过滤器过滤得澄清料液。
2）树脂装柱后用1.5倍于树脂体积的树脂预处理液进行冲洗预处理，控制流速为500-3000L/h；澄清料液用10％NaOH溶液调节pH为2.0-6.0，上柱，控制流速为100-800L/h，被吸附后用2倍于树脂体积的草酸水溶液冲洗，控制洗脱速度为500-3000L/h；再用30％乙醇水溶液洗脱，控制洗脱速度为500-3000L/h，TLC监测杂质B点基本消失，盐酸柔红霉素点刚刚出现时停止洗脱；最后用70％乙醇水溶液洗脱，控制洗脱速度为500-3000L/h，TLC监测盐酸柔红霉素点基本消失时停止洗脱，合并70％乙醇水溶液洗脱的洗脱液进行下一步萃取。
3）用乙二胺四乙酸盐水溶液调节上步最后所得洗脱液pH至8.0-10.0，加入二氯甲烷萃取，静置分液得有机相，将有机相合并后真空浓缩至原体积的1/4时停止浓缩进行析晶，析晶、抽滤，干燥得粗品。
【主要参考资料】
[1] 赵志全；潘淑勇.一种柔红霉素发酵液提取纯化工艺改进方法. CN201010150067.5，申请日2010-03-20
[2] 翟莺莺, 赖永洪, 吴梓梁. 柔红霉素对白血病儿童心脏毒性的研究进展[J]. 实用儿科临床杂志, 2005, 20(1): 72-75.
[3] 杨群英, 郭琦, 张艾玢, 等. 柔红霉素人体药代动力学研究[J]. 西北药学杂志, 1996 (S1): 37-38.
[4] 注射用盐酸柔红霉素说明书
