盐酸柔红霉素药理作用及作用机制

发布日期:2020/10/24 7:57:36

【背景及概述】^[1][2][3]

目前，急性白血病是血液病中常见的、危害人类健康的疾病，更是成为儿童患者中最常见的恶性肿瘤之一。大多数白血病患者的治疗失败，与白血病细胞的耐药及患者无法耐受治疗的并发症有关。这种不利的情况需要临床医生更好地理解白血病的发病机制、重点化疗药物的药物基因组学，以及这些遗传变异的相互作用机制。

蒽环类药物可用于多种肿瘤的治疗，以阿霉素和柔红霉素为代表，通过与体内靶分子DN A的作用，抑制肿瘤细胞DN A的转录和复制，从而达到抗肿瘤的效果。柔红霉素又名正定霉素，是蒽环类抗生素中一种非常重要的抗肿瘤药物。在临床上主要用以治疗急性白血病，对急性淋巴细胞性白血病和急性粒细胞性白血病，柔红霉素可作为首选药物，但宜和其他药物联合使用。柔红霉素还可以治疗淋巴肉瘤、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤等。治疗急性白血病最主要的方法是化疗，而无论是在急性淋巴细胞白血病还是急性髓细胞白血病的治疗方案中，柔红霉素都已成为必不可少的化疗药物。目前，几乎所有的一线标准方案中都含有柔红霉素。目前报道显示，临床在使用柔红霉素时，有部分患者出现柔红霉素耐药；另有一部分患者在应用基础量柔红霉素期间出现包括心血管事件等非常严重的并发症。多项研究结果显示，柔红霉素疗效存在一定的个体差异。目前，虽然柔红霉素的升级产品大量出现，但耐药及不良反应的发生仍不能得到根本的解决，究其原因是目前对柔红霉素临床应用产生这一系列现象缺乏根本的解释。由于柔红霉素价格便宜，且为国家基本药品目录中的重要药物，在白血病患者中被大量应用，因此，临床对柔红霉素进行个体化给药需求将逐渐成为未来的研究热点。药物产生个体差异的原因很多，可能是遗传因素和环境因素共同作用的结果，其中遗传因素为决定因素。

【结构】

【适应症】^[4]

盐酸柔红霉素用于急性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病，以及慢性急变者。

【规格】^[4]

注射剂：20mg

【用法用量】^[4]

静脉注射或滴注。使用前每支加10ml注射用生理盐水溶解。静脉滴注用0.9％氯化钠注射液250ml溶解后滴注，1小时内滴完。

成人：一个疗程的用量为0.4～1.0mg/kg，儿童：用量为1.0mg/kg，一日一次，共3～5次，连续或隔日给药。停药1周后重复。总给药量不超过25mg/kg。

【药理作用及作用机制】^[2]

盐酸柔红霉素作用机制柔红霉素给药后约在40～45min内即由肝内代谢成具有抗癌活性的柔红霉素醇，并与本品原形一起分布至全身，特别是肾脏、脾脏、肝和心脏。T_1/2α为45min，T_1/2β为18.5h。柔红霉素的代谢主要是由细胞质醛酮还原酶产生柔红霉素醇，具有抗肿瘤活性。进一步的代谢通过减少的糖苷键断裂，4-O去甲基化，硫酸盐和葡糖苷酸共轭来完成。单纯的糖苷裂解并不是柔红霉素或柔红霉素醇的一个主要的代谢途径。注射总量25％以活化形式由尿中排出，估计有40％由胆汁排泄。柔红霉素在体内所形成的复合物与DNA碱基对之间构成夹层结构，抑制拓扑异构酶II的活性；柔红霉素也能抑制聚合酶的活性，影响基因表达调控，并产生自由基损伤DNA。

【药代动力学】^[4]

给10例白血病成人患者静脉注射（将盐酸柔红霉素药40mg溶解于40ml生理盐水中）3分钟时的血中和红细胞中的浓度分别为228μg/ml和237μg/g。它在人体的主要代谢产物是柔红霉素醇。在24小时的总排泄率为（11.8±5.1）%，其中柔红霉素（6.33±2.93）%，道诺红菌素醇（5.3±2.48）%。其分布半衰期（t_1/2α）为0.07小时；消除半衰期（t_1/2β）为2.86小时；半衰期（t_1/2γ）为97.3小时。

【不良反应】^[4]

1）抑制：较严重。贫血、粒细胞减少、血小板减少、出血，不应用药过久；如出现口腔溃疡（多在骨髓毒性之前出现）应即停药。

2）心脏毒性：可引起心电图异常、心动过速、心律失常；严重者可有心力衰竭。总给药量超过25mg/kg时可致严重心肌损伤，静注太快时也可出现心律失常。

3）胃肠道反应：溃疡性口腔炎，食欲不振、恶心、呕吐、腹痛等。

4）肝肾损伤：GOT、GPT、ALP升高、黄疸、BUN升高、蛋白尿。

5）局部反应：漏出血管外可导致局部组织坏死。

6）其他：脱发、倦怠、头痛、眩晕等精神症状，畏寒，呼吸困难，发烧、皮痃等过敏症状。

【注意事项】^[4]

1）因盐酸柔红霉素有引起骨髓抑制，心脏毒性等严重不良反应的情况，应特别观察患者状况，定期进行临床检查（血液检查，肝肾功能，心肌功能检查等）。如有异常，作减药、停药等处理。长期用药不良反应可增加，并有延迟性进行性心肌病变进展，故应慎用。未用过蒽环类抗癌药的患者，如本品用药总量超过25mg/kg，发生心脏毒性的可能增加，应充分注意。

2）有感染、出血倾向或病情恶化，应慎用。

3）本药只能用于静脉注射或滴注。静脉注射时应注意部位和方法，尽可能慢，以防止引起血管疼痛，静脉炎和形成血栓。并防止药液漏出血管外，以免引起组织损坏和坏死。

4）与酸性或碱性药物配伍易失效。

【孕妇及哺乳期妇女用药】^[4]

1）动物实验（小鼠）中有致畸报告。孕妇或可能妊娠的妇女禁用。

2）避免给哺乳期妇女用药，必须用药时应终止哺乳（尚未确定哺乳时用药的安全性）。

【儿童用药】^[4]

1）儿童用药时，应特别注意不良反应的发生，慎用。

2）对儿童及生育年龄的患者，如必须给药，应考虑到对性腺的影响。

【老年用药】^[4]

盐酸柔红霉素主要经肝脏代谢，老年患者肝脏功能等生理功能减退，慎用。

【制备】^[3][5]

方法1：一种利用柔红霉素发酵液生产盐酸柔红霉素的方法，其特征在于其工艺过程为：将pH4～5、温度50～60℃和粘度小于600cp的柔红霉素发酵液首先采用多孔金属膜过滤，膜过滤滤液降温至20～30℃后再用中空纤维膜组件超滤，超滤后滤液采用卷式膜纳滤处理，所得纳滤滤液降温至5～10℃后加入丙酮进行结晶，待晶体完全析出后静置、固液分离，得到的固体柔红霉素用纯化水水洗后加入盐酸溶液，至pH4～6、浓度在20～25%后喷雾干燥得到盐酸柔红霉素。

方法2：柔红霉素的生物合成途径如下：