曲妥珠单抗

【背景及概述】^[1][2][3]

靶向治疗是通过特异性干扰参与肿瘤发生、发展的分子功能，进而阻断肿瘤生长和播散的治疗手段；因此，相比于其他传统治疗手段如化疗、放疗等，其对正常细胞基本没有损伤，治疗过程中病人耐受性较好。在乳腺癌病人中，有20%～30%存在人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）基因的扩增及其编码蛋白的过度表达，且HER2 过度表达常提示乳腺癌预后不良。作为乳腺癌治疗中个问世并上市的靶向治疗药物，

人源化单克隆抗体曲妥珠单抗（trastuzumab，herceptin，赫赛汀）正是以HER2/neu 为分子靶点来发挥其治疗作用的。目前已有多项随机对照的大型临床试验结果证实，HER2 阳性乳腺癌病人在辅助化疗中联合曲妥珠单抗治疗，其预后较单纯化疗病人有明显改善。同时，曲妥珠单抗在新辅助治疗中也显示出良好疗效。作为乳腺癌治疗领域中的个靶向药物，曲妥珠单抗的出现和投入临床应用毫无疑问具有划时代的意义，其标志着肿瘤治疗更趋精确化。虽然，目前曲妥珠单抗在联合方案的制定、治疗时机的把握及适用人群的选择等方面仍存在一些争议，但随着研究的不断深入，这些问题都将迎刃而解。同时，随着新兴靶向药物如拉帕替尼和贝伐单抗（avastin）等研究的开展，必定会有更多具有针对性的药物出现，从而为改善乳腺癌病人的预后带来更多希望。

【适应症】 ^[4]

1. 转移性乳腺癌：本品适用于HER2过度表达的转移性乳腺癌：作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。

2. 乳腺癌辅助治疗：本品单药适用于接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗（如果适用）后的HER2过度表达乳腺癌的辅助治疗。

3. 转移性胃癌：本品联合卡培他滨或5-氟尿嘧啶和顺铂适用于既往未接受过针对转移性疾病治疗的HER2过度表达的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。曲妥珠单抗只能用于HER2过度表达的转移性胃癌患者，HER2过度表达的定义为使用已验证的检测方法得到的IHC3+或IHC2+/FISH+结果。

【规格】^[4]

440mg(20ml)/瓶。

【用法用量】^[4]

1. 转移性乳腺癌：初始负荷剂量，建议本品的初始负荷剂量为 4mg/kg。静脉输注 90 分钟以上；维持剂量：建议本品每周用量为 2mg/kg。如果患者在首次输注时耐受性良好，则后续输注可改为 30 分钟。维持治疗直至疾病进展。 3 周给药方案 初始负荷剂量为 8mg/kg，随后 6mg/kg 每三周给药一次。且重复 6mg/kg 每三周给 药一次时输注时间约为 90 分钟。如果患者在首次输注时耐受性良好，后续输注可改为 30 分钟。维持治疗至疾病进展。  

2. 乳腺癌辅助治疗 在完成所有化疗后开始曲妥珠单抗治疗。曲妥珠单抗的给药方案为：8 mg/kg 初始 负荷剂量后接着每 3 周 6 mg/kg 维持量，静脉滴注约 90 分钟。共使用17剂（疗程 52周）。

3. 转移性胃癌 建议采用每三周一次的给药方案，初始负荷剂量为 8mg/kg，随后 6mg/kg 每三周 给药一次。首次输注时间约为 90 分钟。如果患者在首次输注时耐受性良好，后续输注 可改为 30 分钟。维持治疗直至疾病进展。

【药理作用及作用机制】 ^[2]

曲妥珠单抗是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，特异性地作用于人表皮生长因子受体-2 (HER2) 的细胞外部位。此抗体含人IgG1框架，互补决定区源自鼠抗p185HER2抗体，能够与HER2绑定。HER2原癌基因或C-erbB2编码一个单一的受体样跨膜蛋白，分子量185kDa，其结构上与表皮生长因子受体相关。在原发性乳腺癌患者中观察到有25%-30%的患者HER2过度表达。HER2基因扩增的结果是这些肿瘤细胞表面HER2蛋白表达增加，导致HER2受体活化。曲妥珠单抗在体外及动物实验中均显示可抑制HER2过度表达的肿瘤细胞的增殖。另外，曲妥珠单抗是抗体依赖的细胞介导的细胞毒反应 (ADCC) 的潜在介质。在体外研究中，曲妥珠单抗介导的ADCC被证明在HER2过度表达的癌细胞中比HER2非过度表达的癌细胞中更优先产生。

【药代动力学】^[4]

药物清除对转移性乳腺癌的研究表明，短时间静脉输入10，50，100，250和500mg曲妥珠单抗每周1次的药代动力学呈剂量依赖性。随剂量水平的提高，平均半衰期延长，清除率下降。10和500mg剂量水平平均半衰期分别为1.7和12天。曲妥珠单抗分布容积近似等于血清容积 (44mL/Kg) 。研究中每周最高剂量 (500mg) 水平的平均血清峰浓度为377μg/mL。在临床试验中，使用了曲妥珠单抗4mg/kg的首次负荷量和2mg/kg每周维持量，观察到其平均半衰期为5.8天，在16周至32周之间，曲妥珠单抗的血清浓度达到稳定状态，平均谷浓度和峰浓度分别约为79μg/ml和123μg/ml。在一项关于曲妥珠单抗用于辅助治疗乳腺癌妇女的研究中，8mg/kg初始负荷量后给予每3周6mg/kg治疗后观察到，曲妥珠单抗的平均半衰期为16天。从研究第6周到第37周，曲妥珠单抗血清浓度达到稳态，平均谷浓度和峰浓度分别为63mcg/mL和216mcg/mL。在一些HER2过度表达的肿瘤患者血清中，可检测到循环HER2受体胞外区域 (脱落抗原) 的存在。对基线血清样本的检测发现，64%(286/447)的患者可检测到脱落抗原，最高水平达1880ng/mL (平均值为11ng/mL) 。基线血清脱落抗原水平较高的患者更可能具有较低的血清谷值浓度。数据显示曲妥珠单抗的分布不会因为年龄或血清肌酐而变化。曲妥珠单抗与紫杉醇联合应用相比于联合蒽环类药物加环磷酰胺应用，平均血清谷值浓度持续升高约1.5倍。一项在HER2阳性转移性乳腺癌患者进行的临床试验中，曲妥珠单抗与紫杉醇、多西紫杉醇、或紫杉醇+多柔比星联用时，似乎没有引起这些化疗药物或所分析的代谢产物的血浆浓度发生改变。

【耐药性及新用药方案】^[2]

在乳腺癌治疗中，曲妥珠单抗单独应用的反应率较低( 12%～25%) ，多数患者( 66%～88%) 在用药1 年内即产生耐药，单独应用时病情进展的中位时间约4.9 个月，与化疗药物联用时病情进展的中位时间约7.4 个月，提示患者对曲妥珠单抗存在原发性耐药或继发性耐药。曲妥珠单抗在胃癌中的耐药问题更为严重。目前克服曲妥珠单抗原发性或获得性耐药的主要策略是联合用药，恢复耐药细胞对赫赛汀的敏感性，改善HER2 阳性乳腺癌患者的预后。但同时多药联用势必会给患者带来沉重的负担。最近研究设计了一套二氧化硅纳米粒子递送系统可将优化后的HER2siRNA 递送到曲妥珠单抗耐药的肿瘤细胞内，体内外实验结果表明，HER2 siRNA 可有效沉默HER2、p95HER2 以及HER2△16 的表达，抑制耐药细胞中HER2、AKT 和ERK 磷酸化水平，逆转原发性及获得性耐药的发生，且不容易产生耐药。

【主要参考资料】

[1] 崔琳.抗HER2阳性乳腺癌药物曲妥珠单抗调研.民营科技，2018 科技与创新年第2 期.

[2] 刘丹, 徐州, 刘彦君, 等. 曲妥珠单抗的耐药机制及其逆转策略[J]. 中国肿瘤生物治疗杂志, 2016 (2016 年 04): 453-467.

[3] 周琼. 曲妥珠单抗在乳腺癌治疗中的进展[J]. 外科理论与实践, 2011, 16(1): 92-96.

[4] 注射用曲妥珠单抗说明书.