灯盏花素的应用与制备

背景及概述^[1]

灯盏花素(Breviscapine)是从菊科植物短亭飞蓬的干燥全草—灯盏花中提取的黄酮类有效成分，主要成分是灯盏乙素和少量灯盏甲素。灯盏花(又名灯盏细辛，主产于云南、湖南、贵州等地。现在生药资源主要靠人工栽培。灯盏花素具有广泛、确切的药理活性，如抗组织缺血再灌注的损伤、抗血栓、增加血流量、改善微循环、扩张血管、降低血黏度、调节血脂、抗氧化等药理作用。自20世纪70代末首次分离得到以来已被制成各种剂型，广泛用于心、脑、肺、肝脏、肾等器官的组织缺血、栓塞、供血不足等相关疾病的治疗，取得了较好的临床疗效。

应用^[2]

灯盏花素对心脑血管具有保护作用。大量研究表明，其保护缺血再灌注脑组织的能机制为保护神经元与防治细胞毒性、调节血管内皮功能、缓解脑血管痉挛、改善微循环，降低血脂、调节免疫及减轻炎性反应、抗自由基损伤、抑制血小板凝集等作用。近来发现灯盏细辛中的黄芩苷能抑制γ-氨酪酸转移酶(GABA-T)，而灯盏乙素能抑制琥珀酸半醛脱氢酶(SSADH)，二者的协同作用可增加脑组织中γ-氨酪酸(GABA)的浓度，从而对中枢神经系统产生影响。这也为黄酮类化合物对中枢神经系统的影响提出了新的作用机制。灯盏细辛注射液可能通过维持凝血-抗凝血以及纤溶的相对平衡改善心肌缺血。灯盏花素以电压依赖的方式阻断心肌细胞膜的Ca2+通道，使Ca2+内流减少，心肌收缩力减弱，降低心肌细胞自律性，心肌耗氧量减少。灯盏花素注射液具有抗脂质过氧化反应、调整血栓素A/前列环素(TXA/PGI2)平衡和保护血管内皮细胞及促进损伤血管内皮细胞修复的作用。此外，灯盏花素可减少缺血再灌注损伤时的心肌细胞凋亡，其机制可能与其上调凋亡抑制基因bcl-2表达有关。灯盏乙素可通过阻断肌浆网的Ca2+/ATP酶和电压依赖型Ca2+通道增加大鼠胸部主动脉平滑肌细胞内的Ca2+浓度。

制备^[2]

1.灯盏花素的提取分离

灯盏花素的传统提取方临界CO2法。但在这些方法中，除水提法外，其他都未报道灯盏乙素的纯化方法，仅以提取液中灯盏乙素含量为工艺优化指标。从灯盏细辛粗提物中分离灯盏乙素的常规方法是固-液萃取或液-液萃取后再用聚酰胺色谱或凝胶色谱进行分离。但传统方法溶剂利用率不高，损耗较大。高速逆流色谱虽然可得到高纯度的灯盏乙素，但费用较高，不适于大规模生产。近来，考查了不同类型大孔吸附树脂对灯盏乙素的吸附和解吸附能力，发现HPD-800大孔吸附树脂在25℃时具有性能，成功地建立了一套大孔吸附树脂提纯灯盏乙素的方法。

2.灯盏乙素的化学合成　

以2-羟基-4，5，6-三甲氧基苯乙酮为起始原料合成5，6，7，4'-四乙酰氧基黄芩素，四步总收率为45%，有较大的实用价值，易于实现工业化规模生产。

近来对比灯盏花素和灯盏乙素对抗大鼠脑缺血和心肌缺血的作用，证明灯盏花素中对心脑血管起效的活性成分为灯盏乙素，明确了对其进行全合成的意义。常规路线为分别合成5，6，7，4'-四乙酰氧基黄芩素和溴代乙酰糖后，再经过一系列反应合成目标产物。

主要参考资料

[1] 灯盏花素主要药效学研究进展

[2] 灯盏花素的研究进展

[3] 新全实用药物手册