血管紧张素的用途和制备
发布日期:2020/2/18 15:20:53
背景及概述[1][2]
血管紧张素为体内具升压作用的主要物质。肾脏中有一种血管紧张素原酶(又称肾素)在血钠降低、血流不足、血压下降时由肾脏近球小体释放入血。它可使血浆中由肝脏释放入血的血管紧张素原(一种α2球蛋白)水解为10肽的血管紧张素Ⅰ，并经肺循环时又受一种转换酶的作用转变为8肽的血管紧张素Ⅰ，然后经肺循环时又受一种转换酶的作用转变为8肽的血管紧张素Ⅱ，继而经氨基肽酶水解为7肽的血管紧张素Ⅲ。
这三种不同的血管紧张素的作用是：血管紧张素Ⅰ可刺激肾上腺髓质释放肾上腺素而起强心作用；血管紧张素Ⅱ可使肾上腺皮质球状带释放醛固酮，后者使肾小管对Na+、水的重吸收加强，增加血量，升高血压；血管紧张素Ⅲ可使交感神经释放去甲肾上腺素而起加压作用。血管紧张素Ⅱ的升压效应为去甲肾上腺素的40倍，血管紧张素Ⅲ是血管紧张素Ⅱ的升压效应的1/5左右。血管紧张素Ⅲ刺激醛固酮分泌的作用最强。
药效学
血管紧张素为化学合成的八肽物质，与天然的血管紧张素Ⅱ在结构上略有不同。其药理作用相似。能直接作用于小动脉平滑肌，使血管收缩，从而升高血压，其升压作用较去甲肾上腺素强，但持续作用时间短。对骨骼肌、脑血管的收缩作用较小，对心肌兴奋作用微弱，治疗量一般不引起心律失常。
临床反应
血管紧张素适用于治疗各种休克和全身麻醉或腰椎麻醉时所致的低血压等。
用法与用量
静脉滴入：每次1～1.25mg溶解于5%葡萄糖液或生理盐水500ml中，一般每分钟3～10μg，根据血压调整滴速和用量。
不良反应
不良反应可有眩晕、头痛、偶有心绞痛。过量可引起心动过缓。
注意事项
①对于失血性休克或低血压，应同时补充血容量。②停用本药时应逐渐减量，不宜突然停药，否则引起低血压。③不能与血液、血浆混合滴注。④心力衰竭者忌用。
制剂与规格
注射液：1mg。
药动学[2]
AngⅡ是一种有效的血管收缩剂，通过收缩动脉和静脉来增加血压。对AngⅡ静脉用药患者进行分析，观察AngⅡ的升压效果。在353例患者中，330例(93.4%)的血压效应直接归因于AngⅡ。其中，148例(41.9%)只使用了AngⅡ。在276例具有完整数据的患者中，271例(98.1%)的血压效应直接归因于AngⅡ。结果显示，AngⅡ具有有效的升压作用。静脉注射给药的AngⅡ在血液循环中迅速平衡，在血浆中的半衰期约为30s，但在组织中，其半衰期可能长达15～30min。
用法用量[2]
研究结果显示，AngⅡ5～40ng/(kg·min)的剂量与血压改善有关，导致儿茶酚胺显著减少。与常规血管加压药联合使用时，AngⅡ2～10ng/(kg·min)可能是治疗高输出休克的起始剂量。引起血压升高至少5%的剂量范围为0.5～75ng/(kg·min)。在AngⅡ1～40ng/(kg·min)范围内NE的给药剂量明显减少，而AngⅡ给药停止后，出现NE给药反弹。输注AngⅡ后，除代谢性碱中毒外，没有临床相关不良反应。因此，AngⅡ的推荐起始剂量是静脉输注20ng/(kg·min)。
应用[4]
血管紧张素(或血管紧张素胺)用于外伤或手术后休克和全身麻醉或腰椎麻醉时所致的低血压症等，可预防或治疗围手术期低血压，作为急救用药治疗休克期低血压，也可用于治疗血管紧张素转换酶抑制剂用药过量且常规治疗无效时。
制备
一种血管紧张素的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
(a)制备保护血管紧张素R1-Asn-Arg(R2)-Val-Tyr(R3)- Val-His(R4)-Pro-Phe-R5，其中，R1为氨 基保护基，R2、R3、R4为侧链保护基，R5为羧基树脂；步骤(a)包括以下步骤：
(1)采用固相合成法将氨基保护的苯丙氨酸(保护基团-Phe-OH)固定在羧基树脂上，然后将氨基保护基团脱除，得到连接苯丙氨酸的树脂(H-Phe-羧酸树脂)；
(2)加入氨基保护的脯氨酸(保护基团-Pro-OH)，在缩合剂的存在下进行缩合反应，然后将氨基保护基团脱除，得到连接脯氨酸、苯丙氨酸的树脂(H-Pro-Phe-羧酸树脂)；
(3)加入氨基保护侧链保护的组氨酸(保护基团-His(Trt)-OH)，在缩合剂的存在下进行缩合反应，然后将氨基保护基团脱除，得到连接侧链保护组氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸的树脂(H-His(Trt)-Pro-Phe-羧酸树脂)；
(4)加入氨基保护的缬氨酸(保护基团-Val-OH)，在缩合剂的存在下进行缩合反应，然后将氨基保护基团脱除，得到连接缬氨酸、侧链保护组氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸的树脂(H-Val-His(Trt)-Pro-Phe-羧酸树脂)；
(5)加入氨基保护侧链保护的酪氨酸(保护基团-Tyr(tBu)-OH)，在缩合剂的存在下进行缩合反应，然后将氨基保护基团脱除，得到连接侧链保护酪氨酸、缬氨酸、侧链保护组氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸的树脂(H-Tyr(tBu)-Val-His(Trt)-Pro-Phe-羧酸树脂)；
(6)加入氨基保护的缬氨酸(保护基团-Val-OH)，在缩合剂的存在下进行缩合反应，然后将氨基保护基团脱除，得到连接缬氨酸、侧链保护酪氨酸、缬氨酸、侧链保护组氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸的树脂(H-Val-Tyr(tBu)-Val-His(Trt)-Pro-Phe-羧酸树脂)；
(7)加入氨基保护侧链保护的精氨酸(保护基团-Arg(Pbf)-OH)，在缩合剂的存在下进行缩合反应，然后将氨基保护基团脱除，得到连接侧链保护精氨酸、缬氨酸、侧链保护酪氨酸、缬氨酸、侧链保护组氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸的树脂(H-Arg(Pbf)-Val-Tyr(tBu)-Val-His(Trt)-Pro-Phe-羧酸树脂)；
(8)加入氨基由Boc保护的天冬酰胺(Boc-Asn-OH)，在缩合剂的存在下进行缩合反应，得到连接氨基由Boc保护的天冬酰胺、侧链保护精氨酸、缬氨酸、侧链保护酪氨酸、缬氨酸、侧链保护组氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸的树脂，即保护血管紧张素R1-Asn-Arg(R2)-Val-Tyr(R3)-Val-His(R4)-Pro-Phe-R5，其中，R1为氨基保护基Boc，R2、R3、R4为侧链保护基，R5为羧基树脂(Boc-Asn-Arg(Pbf)-Val-Tyr(tBu)-Val-His(Trt)-Pro-Phe-羧酸树脂)。
(b)在切割试剂的作用下，步骤(a)所得的保护血管紧张素脱保护并和树脂分离，生成血管紧张素H-Asn-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Phe-OH。
主要参考资料
[1] 动物生理学词典
[2] 治疗重症低血压新药—血管紧张素Ⅱ
[3] 实用处方及非处方药物大全
[4] CN201210131066.5血管紧张素固相合成工艺及其中间体和应用
