醋酸替莫瑞林的应用和制备

背景及概述^[1][2]

替莫瑞林是一种生长激素释放因子（GRF）类似物，是采用人工合成法生产的，它包含人体GRF中的44个氨基酸序列。目前对替莫瑞林的研究发现，替莫瑞林具有可以阻止脂肪代谢障碍的人类免疫缺陷病毒(HIV)感染患者中腹部脂肪过多的作用，这一发现，使得替莫瑞林在HIV患者药物治疗时所产生腹部脂肪过多的这一副作用具有里程碑的意义。对于HIV患者在进行抗病毒治疗时，药物有时也会干扰人体的某些正常功能。药物研发的最终目标总是希望能够发明更安全、更有效、人体更易耐受的药物。

醋酸替莫瑞林盐（tesamorelin，商品名为Egrifta），由加拿大Theratechnologies公司研制，2010年11月10日经美国FDA批准在美国由EMDSerono公司独家上市，用于HIV相关性脂肪代谢障碍的治疗，是FDA批准的首个用于治疗脂肪代谢障碍的药物，而Egrifta有效成分就是替莫瑞林（tesamorelin）醋酸盐。目前国内对醋酸盐替莫瑞林的记载很少，几乎没有，更缺少能生产大量替莫瑞林的方法。针对替莫瑞林对HIV治疗时所产生副作用的有效疗效来看，替莫瑞林将是将来市场上不可或缺的原料药物产品，而现在人工合成的替莫瑞林原料药，也已提上日程。

制备^[1]

一种醋酸替莫瑞林的制备方法：
1）样品处理：将合成所得的替莫瑞林用去离子水溶解（溶解浓度约为50mg/ml），用孔径为0.45um滤膜过滤后收集滤液备用；
2）纯化
纯化条件：色谱柱：以四烷基硅胶键合硅胶为固定相的色谱柱，柱子直径和长度为：5cm×25cm.流动相：A相：磷酸水溶液用分析纯的三乙胺溶液调pH至2.3；B相：色谱纯乙腈。流速：40‑55ml/min。检测波长：220nm。梯度：流动相B的质量百分浓度：12‑60%，梯度处理时间30‑50min。进样量为1.05g；
纯化过程：将色谱柱用质量百分浓度60%以上的乙腈冲洗干净后上样，上样量为样品溶液。线性梯度洗脱，收集目的峰，将收集好的肽溶液放置收集瓶中备用；
3）将纯化后收集的肽溶液进行减压旋蒸浓缩，浓缩温度不超过37℃，主要是降低肽溶液中有机溶剂（主要是乙腈）的浓度，留浓缩液备用；
4）醋酸替莫瑞林转盐：取50g阴离子交换树脂LewatitMP60置于大小合适的转盐玻璃柱中，用超纯水，乙醇，碱洗，酸洗等一系列步骤冲洗至中性后再上样使用，将浓缩后的肽溶液倒入转盐玻璃柱中，通过控制液体样品的流速来达到转盐的目的，同时收集转盐后的肽溶液；
5）将醋酸替莫瑞林转盐后所得的所有肽溶液，进行减压浓缩至1g/50ml，浓缩温度不超过37℃，然后冷冻干燥得纯度大于98.0%的醋酸替莫瑞林，纯化收率可得40%以上。

药理作用^[3]

醋酸替莫瑞林是GRF合成类似物。与内源性GRF作用相似，其在体外通过结合并激活GRF受体发挥作用。GRF是下丘脑调节多肽，可刺激脑垂体生长激素细胞合成和释放内源性生长激素(GH)。GH通过与靶细胞包括软骨细胞、成骨细胞、心肌细胞、肝细胞和脂肪细胞的特定受体相互作用而发挥药理作用。

药动学特点^[3]

健康成年人皮下注射醋酸替莫瑞林2mg后，绝对生物利用度小于4%。无脂肪代谢障碍的健康人和HIV感染患者皮下注射单剂量2mg后，药时曲线下面积(AUC)分别为(634.6±72.4)和(852.8±91.9)pghmL-1，血药峰浓度(cmax)分别为(2874.6±43.9)和(2822.3±48.9)pgmL-1，达峰时均为1.5h，表观分布容积分别为(9.4±3.1)和(10.5±6.1)Lkg-1，连续应用14d后的平均消除半衰期(t1/2)分别为26和38min。尚无该药在人类中的代谢研究。

适应证和用法用量^[3]

本品适用于脂肪代谢障碍HIV-感染患者中治疗腹部脂肪过多，不推荐用于减轻体重。推荐剂量为皮下注射2mg，每日1次。推荐注射部位为腹部。使用前按照说明书进行复溶，复溶后未及时用应扔掉，不应冻存或置于冰箱储存。复溶液应澄清、无色且无可见颗粒。

不良反应^[3]

常见不良反应有GH效应(如关节痛、外周性水肿、高血糖症)引起的过敏反应如皮疹和荨麻疹，注射部位可出现红斑、瘙痒、疼痛、荨麻疹和出血等。为了减少注射部位不良反应的发生率，建议在腹部变换注射区域。

禁忌症和注意事项^[3]

替莫瑞林禁用于因垂体切除术、垂体机能减退、垂体瘤等导致下丘脑垂体轴破坏的患者，活动性恶性肿瘤患者和对该药过敏的患者。

1）肿瘤出现的风险增加替莫瑞林治疗前应慎重考虑其增加HIV阳性患者出现恶性肿瘤的风险。对于无恶性肿瘤史的患者，应用该药前应仔细评估治疗的益处；对于有稳定型恶性肿瘤治愈史的患者，只有仔细评估治疗的益处与激活潜在恶性肿瘤的风险，才能应用该药物。

2）IGF-Ⅰ水平升高替莫瑞林可使GH分泌和血清IGF-Ⅰ水平升高。未知IGF-Ⅰ水平升高对恶性肿瘤进展的作用。治疗过程中应密切监测IGF-Ⅰ水平。如果患者的IGF-Ⅰ水平持续升高(如>3SDS)，特别是在疗效不好情况下(采用CT扫描测量内脏脂肪组织变化率)，应停药。

3）可能引起液体潴留替莫瑞林治疗过程中可出现液体潴留，与其诱导GH分泌有关，表现为组织充盈、骨骼肌不适，并导致出现各种不良反应如水肿、关节痛和腕管综合征，停用后可立刻消除。

4）可能使葡萄糖耐受不良替莫瑞林可导致葡萄糖耐受不良。应用本品前应仔细评估葡萄糖状态，需定期检查葡萄糖代谢变化来诊断葡萄糖耐受不良或糖尿病。葡萄糖耐受不良可增加糖尿病的风险。对通过腰围或CT扫描测量的内脏脂肪组织减少率表明无明显治疗效果的患者，应停药。由于替莫瑞林可升高IGF-Ⅰ水平，应定期监测血糖。糖尿病患者长期用药后可能加重视网膜病。

5）过敏反应服用替莫瑞林后可能出现瘙痒、红斑、潮红和荨麻疹等过敏反应，需对症处理并停药。

6）急性危重患者慎用尚无替莫瑞林在急性危重病患者中的研究。但据报道称，心内直视手术、腹部手术、多重意外创伤或急性呼吸衰竭等急性危重患者出现并发症后，应用药理剂量的GH可增加死亡率。由于该药促使GH分泌，应慎重考虑停用。

特殊人群用药^[3]

1）妊娠和哺乳期用药：替莫瑞林属于妊娠药物安全性分级X级，孕妇禁用。如果用药期间怀孕，应告知患者药物对胎儿潜在风险。未知替莫瑞林是否通过乳汁分泌。不推荐接受该药治疗的母亲进行母乳哺育。
2）儿童和老年人用药：尚未确定替莫瑞林在儿童患者中的安全性和有效性。GH和IGF-Ⅰ水平过高可引起线性加速增长和过度生长，因此该药禁用于骨骺未闭合的儿童中。尚无替莫瑞林治疗65岁以上伴有脂肪代谢障碍的HIV患者的资料。
3）肝肾功能不全用药：尚未研究替莫瑞林在肾功能不全或肝功能不全患者中的安全性、有效性和药动学。

药物相互作用^[3]

1）CYP450酶介导代谢的药物：与CYP3A4酶底物辛伐他汀合用时，替莫瑞林不显著影响其在健康人中的药动学特征，表明该药可能不影响CYP3A的活性。尚未评价该药与其他CYP450同工酶的相互作用。已有研究显示，GH可调节CYP450对安替比林的清除，表明GH可能改变CYP450酶介导代谢的药物[如甾体类(包括性激素)、抗惊厥类、环孢素]的清除率。由于替莫瑞林促使GH分泌，应密切监测其与其他经CYP450酶代谢的药物合用。

2）11β-羟基类固醇脱氢酶：Ⅰ型(11βHSD-Ⅰ)可的松和强的松经11βHSD-Ⅰ转化为活性代谢产物，GH抑制11βHSD-Ⅰ的活性。由于替莫瑞林促进GH分泌，肾上腺减退者开始应用时需增加糖皮质激素替代治疗的维持剂量。

主要参考资料

[1] CN201210194645.4一种纯化替莫瑞林的方法

[2] 替莫瑞林醋酸盐(tesamorelin)

[3] 治疗HIV感染患者脂肪代谢障碍引起的腹部脂肪过多的新药———替莫瑞林