菲二啶酮的制备方法

背景及概述^[1]

菲二啶酮药物主要用于抗阿米巴痢疾、菌痢药物，现有合成方法大多采用邻乙酰胺基苯甲醚经硝化、还原、水解生成2，5-二氨基苯甲醚硫酸盐，然后与甘油、浓硫酸在碘和碘化钾存在下加热反应，环合得到6-甲氧基-4，7-二氮杂菲，再进一步氧化制得成品。这种合成方法需要采用硝酸和浓硫酸做反应物，由于硝酸和浓硫酸的强氧化性和腐蚀性，对设备耐腐蚀要求较高，生产成本也随之增加，工艺比较复杂，因此有必要提出一种新的合成方法。

制备^[1-2]

方法1：抗阿米巴痢疾药物菲二啶酮的合成方法，包括如下步骤：

A:在反应容器中加入3mol5-羟基-6-甲氧基-4，7-二氮杂菲，1.6L质量分数为10％的氯化钾溶液，升高溶液温度至30℃，控制搅拌速度230rpm，反应2h；

B:加入900ml质量分数为20％的硫酸钠溶液，升高溶液温度至50℃，然后加入质量分数为35％的6mol癸二酸二乙酯溶液，在50min时间内分3次加入3mol二茂钴粉末，反应90min，降低温度至10℃，调节pH至5.5，用质量分数为40％苄基氯溶液洗涤5次，质量分数为60％的2，3-二甲基丁烷溶液6次，在质量分数为80％的2，4-二氯甲苯溶液中重结晶，无水硫酸镁脱水剂脱水，得成品菲二啶酮548.1g，收率87％。

方法2：第1步：由2-甲氧基苯胺合成2-甲氧基-4-硝基苯胺；

250ml四口烧瓶、配备电磁搅拌器、回流冷凝管、温度计、滴液漏斗及水浴或油浴锅。先加入37.5克(0.3摩尔)2-甲氧基苯胺，搅拌滴加49.5克(0.48摩尔)醋酐，反应温度保持在45-50℃。醋酐加毕，升温至75℃，搅拌1小时后，减压蒸馏，回收醋酸和过剩的醋酐，将内温降到35℃以下，于蒸馏残液中加入120ml二氯甲烷，用冰浴将内温降至10℃，开始滴加28ml(0.66摩尔)发烟硝酸，内温保持在10-15℃，约半小时加完，卸下冰水浴，换成油浴加热。将内温保持在30-40℃，搅拌3小时，然后加入33.6克氢氧化钠和135ml水配成的碱液。内温升至50-60℃，蒸馏回收二氯甲烷后，将反应温度升至80-90℃，搅拌1小时。水解反应完成后，用冰水浴冷却结晶，过滤，滤饼用冰水洗净，真空干燥即得2-甲氧基-4-硝基苯胺47.6克，淡黄色针状结晶，熔点138-140℃，收率为93％

第2步：所述2-甲氧基-4-硝基苯胺还原生成2-甲氧基对苯二胺硫酸盐；

250ml三口烧瓶中加入33.6克(0.2摩尔)2-甲氧基-4-硝基苯胺。18ml20％氢氧化钠水溶液及120ml乙醇。搅拌加热至70％左右，分批加入60克锌粉，保持微沸状态。锌粉加完后，再回流1小时。过滤，滤渣用乙醇洗净，合并乙醇滤液，减压浓缩，将浓缩液冷却至室温，析出2-甲氧基对苯二胺结晶，过滤，冰水洗净真空干燥。将上述2-甲氧基对苯二胺结晶粗品用50ml，20％的硫酸溶液溶解，冰浴冷却结晶，过滤，真空干燥，得到2-甲氧基对苯二胺硫酸盐硫酸盐45.2克，收率为96％。

第3步：所述2-甲氧基对苯二胺硫酸盐进行两次Skraup喹啉环合成，生成5(6)-甲氧基-4，7-二氮杂菲；

2000ml三口烧瓶，配电动搅拌器、温度计、250ml滴液漏斗及油浴装置。加入630ml水搅拌下，滴加300ml浓硫酸，内温保持35-40℃，再加入242.5克(1.2摩尔)间硝基苯磺酸。搅拌溶解后，加入118克(0.5摩尔)2-甲氧基对苯二胺硫酸盐，内温保持在45-50℃，再滴加剩余的210ml浓硫酸。最后加入430ml甘油，搅拌下，将内温逐渐升至130-135℃，回流6小时，然后将反应物冷却至室温，并倒入3000ml冰水中，内温保持在20℃以下，分批加入40％的氢氧化钠溶液，调节PH＝10。混合物用氯仿萃取(2000ml×4)，合并氯仿萃取法，经无水硫酸钠干燥后，浓缩回收氯仿。浓缩残液为棕褐色稠厚物，室温下立即固化，即为5(6)-甲氧基-4，7-二氮杂菲，重量111克，含量86％，折合收率为91.8％。粗品不必精制，直接用于下一步合成。

第4步：所述5(6)-甲氧基-4，7-二氮杂菲氧化生成菲二啶酮；

取上述5(6)-甲氧基-4，7-二氮杂菲粗品50克(含量86％，0.2摩尔)，在室温下与240ml浓硫酸混合均匀后，搅拌加热，内温保持在40℃以下，分批加入150ml发烟硝酸(d1.51)。然后加热至回流状态，搅拌回流13小时。反应完成后，冷却至室温，倒入1500克碎冰中。用40％氢氧化钠溶液中和至PH4-5。过滤，滤饼水洗，真空干燥(100℃，0.1mmHg)。得到菲二啶酮40.5克(含量95.6％)，收率为90％。甲醇重结晶，熔点295-297℃。

主要参考资料

[1] CN201710710185.9抗阿米巴痢疾药物菲二啶酮的合成方法

[2] CN201010265810.11，8-二氮-9-芴酮的制备方法