格列卫的作用原理

背景及概述^[1-2]

格列卫(STI571)的临床前期研究可以追溯到上个世纪它的前身CG1112以及后来的CGP57148B。但只是在Dr.Druker1999年末在美国41届血液学年会上(ASH)报道了他应用该药治疗慢性粒细胞白血病(CML)的结果后，才真正受到关注。从而开始了它大规模临床试用，并迅速得到普遍认可。

作用原理^[2]

CML的发病机制已经很明确是由于染色体t(9；22)易位，使原本位于9号染色体上的ABL基因与22号染色体上的BCR基因平行易位而成为BCR-ABL融合基因。易位前位于9号染色体的ABL基因编码P145ABL蛋白，它的酪氨酸激酶受到严格的调控，但易位后的BCR-ABL融合基因编码的P210BCL-ABL蛋白的酪氨酸激酶被异常激活。它通过不同途径自主地传导信号，干扰靶细胞的基本活动(如改变对基质细胞及细胞外基质的黏附性，抑制凋亡，诱导细胞周期失控等)从而引起细胞增殖恶变，导致CML发生。

格列卫的主要功能恰恰是抑制酪氨酸激酶的活性。体外试验表明：格列卫能特异性抑制BCR-ABL+细胞酪氨酸激酶的活性，它能与ATP或底物竞争位于激酶催化中心的结合位点，阻止磷酸基团向酪氨酸残基转移，从而抑制酪氨酸激酸的磷酸化。试验还证明除P210BCL-ABL外，格列卫也能抑制P185BCL-ABL，V-ABL，C-ABL，以及血小板衍化生长因子(PDGF)，干细胞因子(C-Kit)受体的酪氨酸激酶的活性。

格列卫对正常细胞的增殖生长和正常祖细胞的体外集落生成没有抑制，显示了它的高度特异性。试验表明格列卫的抑制活性很强，抑制K562细胞系及来自CML患者的原代细胞的IC50仅为0.05～0.3μM。从而构成了该药临床上高效、安全的药理基础。

临床应用^[2]

在干扰素(IFN)治疗失败的CML慢性期，加速期和急变期患者身上进行的Ⅰ、Ⅱ期临床试验都验证了Druker(1996)报告的早期治疗结果。在6个国家27个中心联合进行的包括1027例患者的Ⅱ期临床试验中，IFN失败的454例慢性期患者口服格列卫后获得完全血液学疗效者415例(95%)，获主要细胞遗传学疗效者248例(60%)；181例加速期和229例急变期患者，完全血液学疗效分别达34%及7%，而主要细胞遗传学疗效意外地分别达24%和16%。Ⅰ、Ⅱ期临床试验表明格列卫是剂量依赖型药物，具有明显的量效关系。<300mg/d与≥300mg/d组疗效明显差异，最适剂量选择可归纳为：

①格列卫的有效剂量不应<300mg/d；

②慢性期的推荐剂量为400mg/d；

③加速期和急变期的推荐剂量为600mg/d。

④如果400～600mg/d无效时，可谨慎增至800mg/d，但不宜超过800mg/d。

剂量阶梯试验时剂量曾达1000mg/d，没有观察到明确的剂量限制毒性。

目前正在进行的Ⅲ期临床试验主要观察：

①对初治的CML患者进行格列卫400mg/d和IFN+小剂量的阿糖胞苷的疗效比较；

②对CML患者进行格列卫和IFN或各种化疗药物的联合治疗；

③观察骨髓移植前、后或移植复发后的CML应用格列卫的前景。

制备^[3]

一种伊马替尼的合成方法，包括以下步骤：

（1）氯代反应：以4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸二盐酸盐（伊马替尼酸）为起始原料，在有机溶剂（优选二氯甲烷、三氯甲烷）中，加入傅酸剂反应30~60min，而后加入氯化亚砜，继续反应1~6h；

（2）酰胺化反应：直接在上述反应液中加入N-（5-氨基-2-甲基苯）-4-(3-吡啶)-2-氨基嘧啶（伊马替尼胺）和傅酸剂，继续反应2~12h，抽滤，所得固体酸溶碱沉，抽滤、水洗，干燥，得到伊马替尼。所述的方法其反应过程可以化学方程式表示如下：

主要参考资料

[1] 格列卫(甲磺酸伊马替尼)——一个里程碑式的发现

[2] 格列卫-人类个分子靶向肿瘤生成机制的抗癌新药

[3] CN201410636717.5一种伊马替尼的合成方法