喹西特的制备方法

背景及概述^[1]

喹西特是一种优良的抗疟疾药物。喹西特的化学名：8-(4-胺基-戊基)氨基-6-甲氧基-喹啉，该化合物的英文通用名称为Quinocide。疟疾是一类致命性最强的寄生虫感染。全球每年约2.5亿人感染疟疾，主要集中在非洲(86％)，其次是东南亚(9％)和东地中海地区(3％)。2006年，在88.1万疟疾死亡病例中，上述三个地区分别占90％、4％和4％。5岁以下儿童及孕妇是疟疾发病率和死亡率最高的人群。疟疾是世界性传染病，每年感染数亿人，并导致几百万人死亡。但能有效治疗疟疾的安全药物较少，研发抗疟药一直是医学界和药物化学界科学家孜孜追求的目标。

上世纪六七十年代，在科研条件极为艰苦的环境下，屠呦呦团队与国内其他机构合作，经过艰苦卓绝的努力并从《肘后备急方》等中医古典文献中获取灵感，先驱性地发现了青蒿素，开创了疟疾治疗新方法，世界数亿人因此受益。在疟疾治疗中，经常以青蒿素配伍磷酸伯氨喹治疗间日疟、三日疟以及恶性疟等疟疾，效果显著，其中磷酸伯氨喹在联合治疗效果中起到重要作用。喹啉结构骨架广泛存在于多种具有药理活性的天然产物及合成药物中。这类化合物(如氯喹、奎宁、阿莫地喹、哌喹、伯氨喹和甲氟喹等)在抗疟领域具有重要地位。然而，随着耐药性的迅速增加，其疗效已大打折扣，故对其结构修饰、以克服耐药性并实现对疟疾的有效治疗与控制势在必行。喹西特是抗疟药伯氨喹的杂质A。

制备^[1]

喹西特制备如下：

(1)4-硝基-戊酸甲酯(化合物3)的合成：取硝基乙烷(化合物1)(225.2g，3mol)，丙烯酸甲酯(化合物2)(86.1g，1mol)和三乙胺(50.5g，0.5mol)，升温至30℃，继续搅拌反应3天，然后减压蒸出溶剂得到粘稠状化合物3(104.6g，65％)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：4.631-4.669(m，1H，CH)，3.696(s，3H，CH3O)，2.300-2.416(m，2H，CH2)，2.058-2.285(m，2H，CH2)，1.562-1.579(m，3H，CH3)。

(2)4-硝基-戊酸(化合物4)的合成：取上步产物化合物3加入6mol/L盐酸(300mL)，加热回流4小时，冷至室温，乙酸乙酯萃取(3x500mL)，合并有机相饱和碳酸氢钠洗涤，合并水相滴加盐酸中和至PH＝2，乙酸乙酯萃取(3x500mL)，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，柱层析(乙酸乙酯：石油醚：乙酸＝5：10：0.1)得到浅黄色油状化合物4(100.0g，68％)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：10.783(brs，1H，COOH)，4.632-4.704(m，1H，CH)，2.080-2.210(m，4H，2CH2)，1.569-1.585(m，3H，CH3).12.612(brs，1H，COOH)，4.632-4.704(m，1H，CH)，2.080-2.210(m，4H，2CH2)，1.582-1.599(m，3H，CH3)。

(3)4-硝基-戊酰氯(化合物5)的合成：取化合物4(73.5g，0.5mol)，加入无水乙酸乙酯(500mL)，搅拌均匀后，加入氯化亚砜(70.8g，0.6mol)，然后回流4小时后，减压蒸去溶剂，得到化合物5可直接用于下一步反应。

(4)8-(4-硝基-戊酰胺基)-氨基-6-甲氧基-喹啉(化合物7)的合成：取化合物6(69.6g，0.4mol)溶于氯仿(300mL)，冷至零下10℃，上步产物5溶于氯仿(150mL)慢慢滴加到上述反应液中，滴加完后，室温继续反应2小时，反应完毕后加入水(500mL)洗涤，二氯甲烷萃取(3x500mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，柱层析(乙酸乙酯：石油醚：三乙胺＝5：10：0.1)，得到黄色油状物化合物7(92.1g，76％)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：9.768(brs，vb1H，NH)，8.606-8.617(m，1H)，8.448-8.454(m，1H)，8.006-8.027(m，1H)，7.270-7.406(m，1H)，6.780-6.787(m，1H)，4.733-4.805(m，1H)，3.915(s，3H，CH3O)，2.266-2.709(m，4H，2CH2)，1.605-1.622(m，3H，CH3)。

(5)8-(4-硝基-戊基)氨基-6-甲氧基-喹啉(化合物8)的合成：取化合物7(60.6g，0.2mol)溶于无水四氢呋喃(400mL)，冷至0℃后，加入硼氢化钠(37.8g，1.0mol)，然后慢慢滴加含碘(101.6g，0.4mol)的无水四氢呋喃(300mL)溶液，滴加完毕后室温反应过夜，反应完全后冷至0℃，慢慢滴加饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取(3x500mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，柱层析(乙酸乙酯：石油醚：三乙胺＝5：15：0.1)，得到黄色油状化合物8(37.6g，65％)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：8.533-8.544(m，1H)，7.930-7.950(m，1H)，7.305-7.315(m，1H)，6.372-6.379(m，1H)，6.279-6.285(m，1H)，6.121(brs，1H，NH)，4.577-4.662(m，1H，CH)，3.896(s，3H，CH3O)，3.314-3.355(m，2H，CH2)，1.633-2.214(m，4H，2CH2)，1.547-1.610(m，3H，CH3)。

(6)8-(4-胺基-戊基)氨基-6-甲氧基-喹啉(化合物9)的合成：取化合物8(35.0g，0.12mol)溶于甲醇(400mL)，加入质量百分比10％钯碳(2.0g)，通入氢气，室温反应6天，反应完全后，过滤出钯碳并回收，甲醇洗涤，浓缩，浓缩液用柱层析(二氯甲烷：甲醇：三乙胺＝10：1：0.1)纯化，得到黄色液体化合物9(30.1g，96％)。8.512-8.523(m，1H)，7.882-7.903(m，1H)，7.260-7.295(m，1H)，6.274-6.332(m，2H)，6.083(brs，1H，NH)，3.861(s，3H，CH3O)，3.229-3.264(m，2H，CH2)，1.488-1.809(m，4H，2CH2)，1.103-1.119(m，3H，CH3).

(7)8-(4-胺基盐酸盐-戊基)氨基-6-甲氧基-喹啉(化合物10，喹西特)的合成：取化合物9(20.0g，0.077mol)溶于乙醇(100mL)，搅拌条件下滴加浓盐酸(10mL，0.1mol)，继续搅拌2小时后，加入乙酸乙酯(200mL)，再搅拌2小时，过滤，乙酸乙酯洗涤3次，得到黄色固体化合物10(21.5g，94.3％)。8.593-8.660(m，2H)，7.790-7.824(m，1H)，6.725-6.731(m，1H)，6.554-6.559(m，1H)，3.931(s，3H，CH3O)，3.499-3.514(m，1H，CH)，3.232-3.263(m，2H，CH2)，1.812-1.933(m，4H，2CH2)，1.220-1.238(m，3H，CH3).。

主要参考资料

[1] CN201610049302.7一种喹西特及其盐酸盐的制备方法