司美替尼

简介应用抗癌药合成生物活性靶点体外研究体内研究司美替尼试剂级价格

司美替尼

CAS号:606143-52-6
英文名:Selumetinib
中文名:司美替尼
CBNumber:CB81871940
分子式:C17H15BrClFN4O3
分子量:457.68
MOL File:606143-52-6.mol

司美替尼化学性质

熔点 :>219°C (dec.)
密度 :1.69
储存条件 :-20°
溶解度 :Soluble in DMSO (up to 50 mg/ml) or in Ethanol (up to 2 mg/ml)
形态 :Beige powder.
酸度系数(pKa) :14.20±0.10(Predicted)
颜色 :White
稳定性 :Stable for 1 year from date of purchase as supplied. Solutions in DMSO or ethanol may be stored at -20° for up to 2 months.

安全信息

海关编码 :29349990

司美替尼性质、用途与生产工艺

简介
司美替尼，化学名称为5-[(4-溴2-氯苯基)氨基－4-氟-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺，由英国AstraZeneca公司研发，主要用于治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)。其治疗机理为：主要通过调控Ras-Raf-MEK-ERK通路中关键蛋白激酶MEK水平来抑制包括具B-Raf-突变的黑色素瘤和具K-Ras突变的非小细胞肺癌(NSCLC)在内的多种肿瘤的生长。
应用
抗癌药司美替尼（Selumetinib,1）由英国AstraZeneca公司研发，用于治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。司美替尼主要通过调控Ras-Raf-MEK-ERK通路中关键蛋白激酶MEK水平来抑制包括具B-Raf-突变的黑色素瘤和具K-Ras突变的非小细胞肺癌(NSCLC)在内的多种肿瘤的生长。主要用于胆管癌、大肠癌、NSCLC等的治疗。目前，司美替尼正处于治疗非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验。
抗癌药
司美替尼（Selumetinib,1）由英国AstraZeneca公司研发，用于治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。司美替尼主要通过调控Ras-Raf-MEK-ERK 通路中关键蛋白激酶MEK 水平来抑制包括具B-Raf-突变的黑色素瘤和具K-Ras 突变的非小细胞肺癌(NSCLC) 在内的多种肿瘤的生长。主要用于胆管癌、大肠癌、NSCLC等的治疗。目前，司美替尼正处于治疗非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验。
美国食品药物管理局(FDA)批准的主要多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)有十余种，包括阿西替尼、莫替沙尼、索拉非尼等。
司美替尼是丝裂原细胞外激酶(mitogenextracellular kinase，MEK1/2)抑制剂，通过抑制细胞外信号调节激酶(ERK/2)及激活半胱氨酸蛋白酶(caspase) 通路明显抑制ERK1/2的磷酸化。主要用于胆管癌、大肠癌、NSCLC等的治疗。对87例突变型NSCLC患者进行双盲、随机研究，司美替尼与多西紫杉醇(DOC) 联合组和DOC与安慰剂联合组比较，总生存时间分别为9.4月和5.2月，PFS分别为5.3月和2.1月，RR分别为37%和0%，差异有显著性。它的主要不良反应为中性粒细胞减少、皮炎和呼吸衰竭等。
合成以2,3,4-三氟苯甲酸为起始原料，经硝化、氨解、酯化、还原、环合、甲基化、水解、缩合等反应制得。

图1为司美替尼的合成路线
（1）4-氨基-2,3-三氟-5-硝基苯甲酸2 的合成0 ℃下，将34 mL发烟硝酸缓慢加入至350 mL 浓硫酸中，充分搅拌。保持0 ℃，滴加100g 2,3,4-三氟苯甲酸的二氯甲烷溶液，滴毕，室温搅拌1 h。将反应物倒入至1 L 冰水混合物中，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得黄色油状液体，正己烷固化，得灰黄色固体113.8g。
将100g上述产物悬浮于200 mL 水中，保持0 ℃，滴加230 mL氨水，滴毕，室温搅拌约3 h。调pH 至3-4，抽滤，滤饼干燥后得黄色固体88.7g，收率为88.7%。MS(ESI) m/z: 217.1（M-H）。
（2）4-氨基-2,3-三氟-5-硝基苯甲酸乙酯3 的合成室温下，将80g中间体2 加入至200 mL 无水乙醇中，加入8 mL 浓硫酸，回流5h。蒸干溶剂，将残留物加入至120 mL 水中，调pH 至8-9，抽滤，滤饼干燥后得黄色固体75.7 g，收率83.9 %。MS (ESI) m/z: 247.3（M+H），269.2（M+Na）。
（3）4-氨基-3-三氟-5-硝基-2-(2-氯-4-溴苯基氨基)-苯甲酸乙酯4的合成将50 g 中间体3 和247.2 g 2-氯-4-溴苯胺加入至250 mL 二甲苯中，回流20 h。反应液冷却至0 ℃，抽滤，得黄棕色固体约86 g。得黄色固体70.1 g，收率为79.7 %。MS (ESI) m/z: 431.8、433.7（M+H）。
（4）2-(2-氯-4-溴苯基氨基)-4-(((二甲氨基)亚甲基)氨基)-3-氟-5-氨基苯甲酸乙酯5 的合成将50g中间体4加入至300 mL DMFDMA中，回流10 h。蒸去溶剂，得浅棕色油状液体，加入乙酸乙酯-正己烷，充分搅拌，抽滤，得淡黄色固体39.9 g。将30 g 上述产物加入至150 mL 95%的EtOH-H2O 溶液中，50 ℃下分批加入10.3 g 还原铁粉，再加入1 mL 浓盐酸，回流2 h。趁热抽滤，滤液冷却至0 ℃，抽滤，得米白色固体23.7 g，收率为84.3%。MS(ESI) m/z: 457.0、459.1（M+H）。
（5）2-(2-氯-4-溴苯基氨基)-4-(((二甲氨基)亚甲基)氨基)-3-氟-5-甲氨基苯甲酸乙酯6的合成将20g中间体5加入至200 mL 二氯甲烷中，依次加入15.2 mL 三乙胺和10.1 g 2-硝基苯磺酰氯，加毕，室温搅拌6 h。水洗，蒸干溶剂，得土黄色固体26.9 g。
将20g上述产物溶于100mL 干燥的DMF 中，加入12.2gCs2CO3和2.1 mL MeI，60 ℃搅拌5 h。加入50 mL 水，二氯甲烷萃取，合并有机相，蒸干得黄色油状液体。将上述液体加入至200 mL 乙腈中，再加入18.2 g Cs2CO3及20 g 聚苯乙烯-苯硫酚树脂，室温下搅拌12 h。抽滤，蒸干溶剂，得米白色固体13.4 g，收率91.4 %。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 7.56 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.63(s, 1H), 6.42 (dd, 1H), 3.96 (q, 2H), 3.06 (s, 6H), 3.12 (s, 3H), 1.33 (t,3H)。MS (ESI) m/z: 471.2、473.2（M+H）。
（6）5-(2-氯-4-溴苯基氨基)-4-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-苯甲酸乙酯7 的合成将10 g 中间体6 加入至120 mL 乙腈中，回流9 h。蒸干溶剂，得土黄色固体，无水乙醇重结晶，得淡黄白色固体6.7g，收率为73.7 %。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ8.28 (s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 6.41 (dd, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.96 (q,2H), 1.34 (t, 3H)。MS (ESI) m/z: 426.1、428.1（M+H）。
（7）司美替尼1 的合成将5 g 中间体7 及0.94 g 氢氧化钠加入至20 mL 甲醇中，回流2 h。蒸干溶剂，加入40 mL 水，调pH 至3-4，抽滤，滤饼干燥后，得米色固体4.3 g，收率为93.8 %。MS (ESI) m/z:398.0、400.1（M-H）。
有关司美替尼的抗癌药、合成是由Chemicalbook的侍艳编辑整理。(2015-10-23)
生物活性 Selumetinib (AZD6244, ARRY-142886)是一种有效，高选择性的MEK抑制剂，对MEK1的IC50为14 nM，对MEK2的Kd值为530 nM。它也抑制ERK1/2磷c酸化，IC50为10 nM，对p38α， MKK6， EGFR， ErbB2， ERK2， B-Raf等没有抑制作用。Selumetinib可抑制细胞增殖、迁移并诱导凋亡。Phase 3。
靶点
Target Value
MEK1
(Cell-free assay) 14 nM
MEK1
(Cell-free assay) 99 nM(Kd)
MEK2
(Cell-free assay) 530 nM(Kd)
体外研究
AZD6244是ATP非竞争性的抑制剂，在IC50浓度小于40 nM时使ERK1/2的磷酸化作用失活。AZD6244也通过抑制ERK1/2和p90RSK的磷酸化抑制原代HCC细胞的生长，同时伴随着caspase-3和caspase-7分裂的加强, 及断裂的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶的增多。AZD6244在P38，JNK，PI3K，及MEK5/ERK5通路中的作用不大。AZD6244对感知乳腺癌细胞系中的raf突变和非小细胞肺癌细胞系中的ras突变很灵敏。
体内研究活体研究显示AZD6244在2-1318, 5-1318, 及26-1004 4-1318移植物中明显抑制ERK1/2的磷酸化，并且在原代2-1318细胞中通过激活caspase通路诱导细胞凋亡。HT-29移植瘤是携带B-raf突变的直肠瘤模型，AZD6244 在100mg/kg剂量时可以抑制HT-29移植瘤中肿瘤的增长，并且AZD6244作用下的肿瘤指数比吉西他滨作用下的肿瘤指数要好。另外，AZD6244可以抑制HCC移植瘤的增长，HCC移植瘤的增长与细胞凋亡的增多，及细胞周期调控的减量调节有关。包括：cyclin D1, cdc-2, CDK 2 ,CDK4, cyclin B1, 及 c-Myc。