色瑞替尼

非小细胞肺癌（NSCLC）治疗药物克唑替尼耐药作用机制适应症不良反应用法用量合成方法专利情况色瑞替尼试剂级价格

色瑞替尼

CAS号:1032900-25-6
英文名:Ceritinib (LDK378)
中文名:色瑞替尼
CBNumber:CB82652832
分子式:C28H36ClN5O3S
分子量:558.14
MOL File:1032900-25-6.mol

色瑞替尼化学性质

熔点 :173-175°C
沸点 :720.7±70.0 °C(Predicted)
密度 :1.251±0.06 g/cm3(Predicted)
储存条件 :-20°C Freezer
溶解度 :Chloroform (Slightly), Methanol (Slightly)
酸度系数(pKa) :10.16±0.10(Predicted)
形态 :Off-white solid.
颜色 :White to Off-White

色瑞替尼性质、用途与生产工艺

非小细胞肺癌（NSCLC）治疗药物肺癌是导致癌症死亡的主要原因之一。非小细胞肺癌（NSCLC）占到了肺癌病例的85%-90%，其中2%-7%病例由ALK基因的重排（rearrangement）所驱动，导致癌细胞的加速生长。尽管ALK+NSCLC群体的临床治疗已取得显著进展，但病情恶化往往是不可避免的，因此需要更多的治疗选择。
色瑞替尼（LDK378）是由诺华制药研发的一种新型的ALK抑制剂（ALKi），商品名Zykadia，曾用代码LDK378，2014年4月29日获FDA加速批准上市，用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性转移对克唑替尼进展或不能耐受的非小细胞型肺癌（NSCLC）。不管是检测酶反应，细胞分析还是克唑替尼（CRZ）耐药性动物模型，结果都显示它比CRZ更为有效。2013年9月27日，色瑞替尼因此适应症被授予孤儿药地位。
早先NEJM报道，既往接受过克唑替尼治疗的80例患者中，总体有效率为56%。研究人员还观察到，无论是否有ALK耐药突变，ceritinib色瑞替尼都有效。在每日至少接受400mg ceritinib治疗的NSCLC患者中，中位无进展生存期为7个月。在晚期ALK重排的NSCLC患者中，包括接受克唑替尼治疗后已有疾病进展的患者，无论是否出现ALK耐药突变，Ceritinib色瑞替尼高度有效。
无论从用药依从性还是现有的有效性结果来看，都将对辉瑞的新明星药crizotinib产生重大影响。

图1为色瑞替尼结构式。
克唑替尼耐药色瑞替尼（Certinib）这种新型的ALK抑制剂对晚期患者有高度活性。
克唑替尼耐药是ALK基因重排阳性的非小细胞肺癌患者治疗中的一个主要问题。这种耐药通常会发生于克唑替尼用药治疗的1年内。其中1/3患者的抗药性是由ALK酪氨酸激酶基因突变或ALK基因扩增引起。色瑞替尼是第二代口服ALK酪氨酸激酶抑制剂的一种，它并不是作用于MET原癌基因，而是抑制胰岛素样生长因子1受体。在临床前模型中，色瑞替尼抑制ALK的抗肿瘤效果是克唑替尼的20倍。
为了进一步评估色瑞替尼的安全性和疗效，研究者进行了一项剂量递增的I期试验以及扩大研究。共130例ALK基因重组的实体瘤患者参与，59例进行剂量递增性试验，另71例进行扩张性试验。色瑞替尼用药剂量为50mg/天，21天一周期，每6周重复一次。
试验中有122例非小细胞肺癌，83例(68%)曾接受过克唑替尼的治疗。色瑞替尼的最大耐受剂量为750mg/日，量限制性毒性效应包括腹泻，呕吐，脱水，转氨酶升高及血磷酸盐过少。最常见3或4级毒性反应是血清转氨酶水平上升、腹泻和脂肪酶水平上升。试验中4例间质性肺病、1例3级QT间期延长。8例(6%)因药物毒性反应中止治疗。在750mg/日最大剂量下，76例（62%）至少接受一次经药物剂量减少的调节。总反应率为58%。在78名使用色瑞替尼750mg/日的患者中，反应率为59%；在80名已接受克唑替尼患者中，反应率为56%。
研究发现，色瑞替尼对克唑替尼耐受的中枢神经系统病变NSCLC同样有反应。色瑞替尼用于经克唑替尼治疗的NSCLC患者的中位无进展生存期为6.9个月，而用于未经克唑替尼治疗患者的中位无进展生存期为10.4个月。对部分患者进行初步的分子学分析发现，不论色瑞替尼的耐药机制是ALK依赖性还是非ALK依赖性，它都对大部分患者具有临床效益。这个发现提示：色瑞替尼可有效抑制ALK靶点，它有可能作用于一个未知的但与耐药性相关激酶，由此看来克唑替尼的耐药是能够被克服的。
作用机制色瑞替尼（Ceritinib）是一种间变淋巴瘤激酶(ALK)酪氨酸激酶抑制剂，通过阻断蛋白促进癌细胞的发展，对表达EML4-ALK、NPM-ALK融合蛋白的细胞有抑制作用，用于既往应用过克唑替尼的转移性ALK阳性NSCLC患者，能够克服克唑替尼耐药性。与克唑替尼相比，色瑞替尼不抑制MET激酶的活性，但可抑制IGF-1（胰岛素样生长因子1）受体。
适应症 ALK阳性转移性非小细胞肺癌。
有关非小细胞肺癌（NSCLC）治疗药物色瑞替尼的适应症，克唑替尼耐药，作用机制，合成方法，专利情况由Chemicalbook的晓楠编辑。
不良反应口服色瑞替尼在晚期NSCLC患者中的耐受性是可预测、可控的。在 97％～100％的色瑞替尼受试者中出现过治疗相关的不良事件。在 ASCEND-1、AS-CEND-2 和 ASCEND-4 中，色瑞替尼受试者中最常见不良事件（发生率＞40％）为腹泻（80％～87％）、恶心（69％～83％）、呕吐（61％～66％）；最常发生的 3～4 级不良事件（发生率≥5％）为转氨酶升高[丙氨酸转氨酶（ALT）：17％～31％；天冬氨酸转氨酶（AST）：5％～17％]、腹泻（5％～6％）等。与色瑞替尼相关的不良事件通常为 1～2 级，可通过中断或减少药物的剂量来缓解，且较少（2％）引起治疗中止。在 ASCEND-4 中记录了色瑞替尼组与化疗组各不良事件的发生率，色瑞替尼组发生率较高的不良事件为腹泻（85％）、恶心（69％）、呕吐（66％）和转氨酶（ALT：60％，AST：53％）升高，化疗组发生率较高的不良事件为贫血（35％）。
用法用量
香港特区肿瘤中心专家指出，服用色瑞替尼，每天1次，750mg(5片)。空腹口服，口服直至疾病进展或不可耐受。与克唑替尼一样，服药期间不能饮用葡萄汁和柚子汁。服用色瑞替尼还应注意以下事项。
1、严重和持续胃肠道毒性:38%患者由于发生腹泻恶心呕吐或腹痛需要调整剂量。如止吐药或止泻药无反应，应减低剂量。
2、肝毒性: Zykadia 或有肝毒性，至少每月检查肝功。出现肝损伤时考虑暂停、减低剂量或永久终止Zykadia治疗。
3、间质性肺疾病（IID）/肺炎:4%患者发生，诊断有治疗相关ILD/肺炎应永久终止 Zykadia治疗。
4、QT间期延长: Zykadia可能导致QTc间期延长。要监视患者的心电图和电解质情况。若患者有充血性心衰，缓慢性心律失常，电解质异常，或患者正在使用已知延长QTc间期药物的话，则不给药或减低剂量，或永久终止Zykadia治疗。
5、高血糖: Zykadia或致高血糖。监视血糖水平，并服用抗高血糖药物。如果无法控制血糖，考虑不给药或降低剂量，或永久终止Zykadia治疗。
6、心动过缓:Zykadia或致心动过缓，定期监视心率和血压，若无法控制，则不给药或降低剂量，或永久终止Zykadia治疗。
7、胚胎胎儿毒性:Zykadia可能危害胎儿，告知女性服药期间做好避孕措施。
合成方法色瑞替尼（Ceritinib）用于经克唑替尼（crizotinib）治疗后病情恶化或对crizotinib不耐受的间变性淋巴瘤激酶阳性（ALK+）转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。
色瑞替尼的合成用汇聚法，先合成两个分子量接近的片段，然后将两个片段拼接而成。第一个片段从化合物1开始，硝化后用异丙醇经SNAr反应得到2,2和3经Suzuki偶联后PtO2催化氢化还原硝基后成盐得到片段4。另外一个片段从化合物5开始用异丙硫醇同样经SNAr反应，再氧化硫醚到砜，后还原硝基得到6,6与7经SNAr反应得到8。这里顺便提一句，7中有三个氯，如果是SNAr反应的话，论反应活性4位氯大于2位氯远远大于5位氯，这是由SNAr反应邻，对位需要吸电子基团决定的。化合物8就是第二个片段，与化合物4再经SNAr反应后经过碱性中和得到色瑞替尼。8和4的SNAr反应设计很有技巧，通常情况二级脂肪胺的亲核性大于苯胺，在化合物4中，二级胺变成盐酸盐，从而大大降低其活性，所以和8反应时，是苯胺反应，而不是二级脂肪胺。

图2为色瑞替尼合成路线图。
专利情况美国专利号码: US7153964，US7893074，US7964592，US8039474，US8039479，US8377921，US8703787。
专利有效期:
2021年2月26日(US7153964)
2026年4月25日(US7893074)
2027年1月13日(US7964592)
2030年6月29日(US8039474,US8039479)
2027年11月20日(US8377921)
2032年4月29日(US8703787)
专利所属公司：诺华制药。