布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂 慢性淋巴细胞白血病(CLL)和套细胞淋巴瘤(MCL) 研发历程 作用机制 代谢与消除 合成方法 专利情况
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依鲁替尼

依鲁替尼,936563-96-1,结构式
依鲁替尼
  • CAS号:936563-96-1
  • 英文名称:Ibrutinib
  • 英文同义词:Lbrutinib;PCI-32765;Ibrutinib, >=98%;Ibrutinib (PCI-32765);PCI-32765 (Ibrutinib);According to Lu imatinib;Factory supply high quality Ibrutinib Cas 936563-96-1 with best price and fast delivery;1-{3-[4-AMino-3-(4-phenoxy-phenyl)-pyrazolo[3,4-d]pyriMidin-1-yl]-piperidin-1-yl}-propenone;(R)-1-(3-(4-Amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo-[3,4-d]pyrimidin-1-yl)piperidin-1-yl)prop-2-;1-{3-[4-Amino-3-(4-phenoxy-phenyl)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-piperidin-1-yl}-but-3-en-1-one
  • 中文名称:依鲁替尼
  • 中文同义词:伊布替尼;依鲁替尼;伊鲁替尼;依布鲁替尼;伊布鲁替尼;CS-188;伊布替尼API;伊鲁替尼原料药;依鲁替尼中间体4;IBRUTINIB
  • CBNumber:CB12515873
  • 分子式:C25H24N6O2
  • 分子量:440.5
  • MOL File:936563-96-1.mol
依鲁替尼化学性质

依鲁替尼性质、用途与生产工艺

  • 布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂 依鲁替尼是布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂,用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)和套细胞淋巴瘤(MCL)。MCL和CLL均属于B细胞非霍奇金淋巴瘤,具有难治愈性和易复发性,常用的化学免疫疗法不具备靶向性,常发生3或4级不良反应。依鲁替尼可与B淋巴细胞形成、分化、信息传递和生存所必需的BTK 靶向性结合,不可逆地抑制BTK的活性,有效抑制肿瘤细胞的增殖和存活;且口服后吸收迅速,1~2h达最大血药浓度,不良反应属于1或2级,将成为治疗CLL和MCL的新选择。
    2013年11月13日,美国食品药品管理局(FDA)加速批准了Pharmacyclics公司和美国强生的Imbruvica(通用名:Ibrutinib,依鲁替尼)上市,用于治疗一种罕见的侵袭性血癌——套细胞淋巴瘤(MCL)。依鲁替尼(Ibrutinib)是一种口服的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂类首创新药,于2013年2月被FDA授予突破性治疗药物资格,并分别于2013年11月13日和2014年2月12日批准为MCL和CLL的治疗药物。该药通过与靶蛋白Btk活性位点半胱氨酸残基(Cys-481)选择性地共价结合, 不可逆性地抑制BTK, 从而有效地阻止肿瘤从B细胞迁移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织。
    以上信息由Chemicalbook的晓楠编辑整理。
  • 慢性淋巴细胞白血病(CLL)和套细胞淋巴瘤(MCL) 慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocyticleukemia,CLL)是因形态成熟的淋巴细胞不能够正常凋亡,反而在淋巴组织中克隆性增殖而引发的一种慢性血液系统恶性肿瘤。CLL有一定的家族遗传性,属于B细胞非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’slymphoma,NHL)中较常见的一种。套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL)是一种罕见的B细胞NHL,约占全部NHL的5%~10%,兼具恶性淋巴瘤的难治愈性及侵袭性。MCL不易诊断,约85%的患者确诊时已处于Ⅲ~Ⅳ期;且易复发,是远期生存率最低的亚型淋巴瘤。临床上常表现为高热乏力、脾脏和淋巴结肿大、胃肠道累及和对神经系统的浸润。
    目前CLL的一线治疗方案是FCR方案,即氟达拉滨(F)、环磷酰胺(C)和利妥昔单抗(R)三者联合治疗的方案,该方案有一定疗效,但无疾病进展生存率为38%,3或4级不良反应时有发生。
    MCL常选用蒽环类或含大剂量阿糖胞苷的药物,然而对常规化疗药大多不敏感,虽然已有较多药物用于治疗,但患者的总生存期并没有明显延长[5];尽管也采用药物与单抗联合化疗的方案治疗MCL,但毒性较大,感染发生率约为14%,3~4级不良反应发生率高达87%。因此,可行的治疗方案和高效安全的药物有待推出。
  • 研发历程 依鲁替尼(Ibrutinib)最早由因绘制“人类基因组图谱”而闻名的美国塞莱拉基因技术公司(Celera Genomics)开发, 2007年由当时在塞莱拉任职的潘峥婴(现为北京大学深圳研究生院特聘研究员)以第一作者发表了研发依鲁替尼的过程,(ChemMedChem 2 (1): 58–61),但由于Celera资金和资源问题,2006年Celera将该药的开发权转让给加州的Pharmacyclics公司。尽管Pharmacyclics公司当时处于十分困难的阶段,股票最低时只有0.64美元,面临摘牌和破产边缘,但公司管理层还是设法募集到资金, 只花了200万美元的首付,外加100万股股票和未来销售提成及里程碑支付的权益金,就拿下了Ibrutinib。2011年,强生旗下子公司杨森制药(Jassen)通过先期支付1.5亿美元而获得与Pharmacyclics公司合作开发的权利,一旦新药临床试验成功并且获批上市,Pharmacyclics制药公司将共计获得9.75亿美元收入,双方还将共同分享销售所得。在交易宣布时,Pharmacyclics股票只有12美元,市值只有几个亿美元。发展至今,它的股票已经是123美元,市值90.5亿美元。
  • 作用机制 B细胞抗原受体(BCR)的信号通路是众多肿瘤生长和播散的关键驱动者。BTK作为BCR信号肽不可或缺的参与者,对B淋巴细胞的形成、分化、信息传递和生存至关重要。BTK是BCR通道可识别的信号肽分子,当该信号肽分子穿过B淋巴细胞表面受体时,B淋巴细胞实现转运、趋化性和黏附作用的必需通道被激活,这为B细胞恶性肿瘤的形成提供了便利。
    依鲁替尼是一种小分子的BTK抑制剂,可与BTK活性位点上的半胱氨酸残基(Cys-481)选择性地共价结合,不可逆地抑制BTK的活性,进而抑制BCR信号通路的激活,有效阻止肿瘤从B细胞迁移至适宜肿瘤生长的淋巴组织,减少B 细胞恶性增殖并诱导细胞的凋亡,从而发挥治疗CLL和MCL的作用。非临床研究表明依鲁替尼能够抑制恶性B淋巴细胞在体内的增殖和存活。
  • 代谢与消除 依鲁替尼主要通过细胞色素P450(CYP3A 和少部分的CYP2D6)代谢,代谢后产生多种代谢产物。其中,有效代谢产物PCI-45227是一种对BTK具有抑制活性的二氢二醇物质。与依鲁替尼相比,这种代谢物对BTK 的抑制作用更强,约是依鲁替尼的15倍。在稳定状态下,PCI-45227 的平均代谢率为1~2.8。
    依鲁替尼的表观清除率(CL/F)约为1 000 L/h,半衰期(t1/2)为4~6 h。依鲁替尼在体内主要以代谢产物的形式存在,随粪便排出体外。通过给健康受试者口服放射性14C 标记的依鲁替尼,发现近90%的放射物在168 h 内消除,其中大多(约80%)随粪便排出,近10%随尿液排出,约1%以原形随粪便排出。
    依鲁替尼的消除不会随年龄(37~84 岁)和性别而产生变化,但在中度肝损伤患者体内其系统性暴露量较健康受试者高6倍。
  • 合成方法 以4-苯氧基苯甲酸(1)为原料,经氯代、与丙二腈缩合、甲基化及与水合肼环合制得中间体5,5与甲酰胺环合得到化合物6,6经Mitsunobu 反应及脱Boc保护基制得中间体8,中间体8与丙烯酰氯反应得到依鲁替尼。
    人工合成依鲁替尼化学反应路线图
    图1为人工合成依鲁替尼化学反应路线图。
  • 专利情况 国外专利: WO2008039218(化合物);WO2013003629(用途)
    美国专利号码: 7514444, 7718662 专利有效期: 2026年12月
    国内专利: CN101610676A, CN101610676B, CN101805341A, CN101805341B, CN102746305A, CN102887900A
依鲁替尼上下游产品信息
上游原料
下游产品
依鲁替尼生产厂家
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