依维莫司

西罗莫司衍生物用途作用机制雷帕霉素靶分子治疗晚期肾癌生物活性靶点体外研究体内研究依维莫司试剂级价格

依维莫司

CAS号:159351-69-6
英文名:Everolimus
中文名:依维莫司
CBNumber:CB9502411
分子式:C53H83NO14
分子量:958.22
MOL File:159351-69-6.mol

依维莫司化学性质

熔点 :NA
沸点 :998.7±75.0 °C(Predicted)
密度 :1.18±0.1 g/cm3(Predicted)
闪点 :2℃
储存条件 :-20°C
溶解度 :Soluble in DMSO (up to 100 mg/ml) or in Ethanol (up to 100 mg/ml).
形态 :solid
酸度系数(pKa) :10.40±0.70(Predicted)
颜色 :White
水溶解性 :Soluble in dimethysulfoxide,ethanol and chloroform. Slightly soluble in water.
稳定性 :Hygroscopic
InChIKey :HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N

安全信息

危险品标志 :T,Xn,F
危险类别码 :48/25-36-20/21/22-11
安全说明 :45-36/37-26-16
危险品运输编号 :UN 1648 3 / PGII
WGK Germany :2
F :10
海关编码 :29349990
毒害物质数据 :159351-69-6(Hazardous Substances Data)

依维莫司性质、用途与生产工艺

西罗莫司衍生物依维莫司是西罗莫司的衍生物，又称40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素，或40-O-(2-羟乙基)-西罗莫司，属于干扰细胞通讯防止肿瘤细胞生长的激酶类药物，是一种口服哺乳动物雷帕霉素(mTOR)抑制剂，以往临床上主要用来预防肾移植和心脏移植手术后的排斥反应。目前也可用于治疗已使用过两种抑制血管内皮生长因子受体激酶抑制剂：舒尼替尼（Sutent,辉瑞制药）和索拉非尼（Nexavar,拜耳制药）的晚期肾癌患者，而且毒副作用较轻微。

舒尼替尼和索拉非尼是多种激酶抑制剂（作用于多种细胞靶位），而依维莫司则阻断哺乳动物雷帕霉素标靶（mTOR）的专一蛋白质，干扰癌症细胞的生长、分化和代谢。此mTOR途径在一些人肿瘤内调节异常。依维莫司与细胞内蛋白质FKBP-12结合，形成抑制络合物，从而抑制mTOR激酶活性，同时降低mTOR的下游效应物S6核糖体蛋白激酶（S6K1）和真核延伸因子4E结合蛋白（4E-BP）的活性。此外依维莫司抑制低氧诱导因子（如HIF-1）的表达和降低血管内皮生长因子（VEGF）的表达，体内外研究均显示可降低细胞增生、血管生成和葡萄糖摄取。
备注：
1，mTOR是一种丝氨酸-苏氨酸激酶，P13K/AKT的下游产物。
2，西罗莫司又称雷帕霉素。
用途
依维莫司大环内酯类免疫抑制剂；依维莫司是雷帕霉素的衍生物。依维莫司抑制细胞因子介导的淋巴细胞增殖。
作用机制依维莫司可与胞内蛋白FKBP12结合形成抑制性的复合体mTORC1，该复合体可抑制mTOR的活性。mTOR信号通路的抑制可导致转录调节因子S6核糖体蛋白激酶（S6K1）和真核生物延伸因子4E结合蛋白（4E-BP）的活性降低，从而干扰细胞周期、血管新生、糖酵解等相关蛋白的翻译和合成。此外，依维莫司还具有一定的抗肿瘤功效，可在体内外抑制实体瘤的糖酵解。
雷帕霉素靶分子雷帕霉素靶分子（mTOR）的激活会促进肿瘤细胞的增殖及存活，同时还能引起内皮细胞中的血管源性途径信号传导。雷帕霉素与细胞内蛋白结合的产物---FK506-binding protein 12 (FKBP12)，由此形成的蛋白药物复合物能抑制mTOR激酶的活性。雷帕霉素同时具有免疫抑制、抗真菌、抗病毒、血管保护、抗肿瘤活性等作用，但其主要的应用是取其免疫抑制作用，在1999年就被美国FDA批准用于器官移植的抗排异治疗。许多雷帕霉素的衍生物已经被合成，主要目的是为了改善其药物特性，这些努力同时也导致了静脉使用于治疗肾癌的驮瑞塞尔(temsirolimus)及口服使用的依维莫司(everolimus)发现和研究。2003年依维莫司在欧洲被批准用于治疗器官移植后排异反应，并以商品名Certican推向市场。
治疗晚期肾癌肾癌占癌症的2~3% ，肾癌早期以外科手术为主，晚期则以化疗为主，对化疗和放疗反应往往欠佳，其实，单独使用白介素2或联合阿尔法干扰素有关的免疫疗法由于其毒性及普遍较差的治疗反应使其在临床使用受限。
肾细胞癌是最常见的肾癌类型，病发于肾小管上皮细胞。通常，这类患者体内的癌细胞对放疗和化疗等标准疗法会产生抵抗性，从而使大多数人通过肾脏摘除达到治疗目的。若患者的癌变部位仅限定在肾脏，60-70%的人生存期可达到5年，但癌细胞一旦发生转移，则患者生存期将会大幅降低。
2009年3月30日，诺华公司原免疫抑制药物依维莫司（everolimus，Afinitor）用于肾癌获得美国FDA批准。研究结果显示，依维莫司可明显增加癌症病人的无进展生存期，对于经舒尼替尼或索拉非尼治疗无效的晚期肾细胞癌病人，依维莫司提供了一个新的治疗选择。
2009年8月，欧盟委员会已批准诺华生产的Afinitor(依维莫司)片剂用于晚期肾细胞癌(RCC)患者的治疗，欧洲医学肿瘤学会、欧洲泌尿学会（EAU）、西班牙肿瘤泌尿生殖小组（SOGUG）、欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）、欧洲医学肿瘤学会（ESMO）的治疗指南以及英国共识性指南等欧洲几项权威治疗指南进行更新，推荐Afinitor作为晚期肾癌患者的二线治疗药。
生物活性 Everolimus (RAD001, SDZ-RAD)是一种mTOR抑制剂，作用于FKBP12，在无细胞试验中IC50为1.6-2.4 nM。Everolimus 可诱导细胞凋亡及自噬并抑制肿瘤细胞的增殖。
靶点
Target Value
FKBP12
(Cell-free assay) 1.6-2.4 nM
mTOR (FKBP12)
(Cell-free assay) 1.6 nM-2.4 nM
体外研究
体外, 与Rapamycin相比，Everolimus 具有抑制免疫活性。Everolimus与固定化的FK 506竞争性结合到生物素化的FKBP12上，IC50为1.6 nM-2.4 nM,且作用于BALB/c和CBA小鼠脾脏细胞，抑制双向MLR，IC50为0.12 nM-1.8 nM。Everolimus 作用于VEGF诱导的HUVEC增殖和bFGF诱导的 HUVEC增殖，具有抗血管生成/血管效果，IC50分别为0.12 nM和 0.8 nM。最新研究显示Everolimus抑制BT474 细胞系和原发性乳腺癌细胞的全部细胞和干细胞，作用于原发性乳腺癌的全部细胞时IC50为 156 nM，作用于BT474细胞的全部细胞时，IC50为71 nM。此外, Everolimus和Trastuzumab联用，显著促进对肿瘤干细胞生长的抑制作用，抑制率提高50%以上。
体内研究 Everolimus (0.1 到 10 mg/kg)抑制B16/BL6黑色素瘤的原代生长和淋巴结转移，伴随着全部血管数降低，这种作用存在剂量依赖性。 Everolimus作用于携带BT474干细胞移植瘤动物模型，与对照组相比（体积为698 mm