巴瑞克替尼

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巴瑞克替尼

CAS号:1187594-09-7
英文名:Baricitinib
中文名:巴瑞克替尼
CBNumber:CB82620596
分子式:C16H17N7O2S
分子量:371.42
MOL File:1187594-09-7.mol

巴瑞克替尼化学性质

熔点 :212-215°C
密度 :1.56
储存条件 :-20°C
溶解度 :Soluble in DMSO (up to 30 mg/ml) or in DMF (up to 50 mg/ml).
酸度系数(pKa) :11.66±0.50(Predicted)
形态 :solid
颜色 :White or off-white
稳定性 :Stable for 2 years from date of purchase as supplied. Solutions in DMSO or DMF may be stored at -20°C for up to 3 months.
InChI :InChI=1S/C16H17N7O2S/c1-2-26(24,25)22-9-16(10-22,4-5-17)23-8-12(7-21-23)14-13-3-6-18-15(13)20-11-19-14/h3,6-8,11H,2,4,9-10H2,1H3,(H,18,19,20)
InChIKey :XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N
SMILES :N1(S(CC)(=O)=O)CC(N2C=C(C3N=CN=C4NC=CC4=3)C=N2)(CC#N)C1

安全信息

海关编码 :29350090

巴瑞克替尼性质、用途与生产工艺

概述
巴瑞克替尼（Baricitinib）是一种口服的JAK激酶1和2的抑制剂，常用于成年人治疗中度至重度活动性类风湿关节炎（RA）。对于之前没有用过生物DMARDS药物的类风湿关节炎患者，巴瑞克替尼可以降低疾病的活动度。

图1为类风湿关节炎
理化性质类白色或白色结晶性粉末，无臭无味，在水中略溶，在热水中溶解，在乙醇或丙酮中不溶，在氢氧化钠试液中易溶。

图2为巴瑞克替尼
作用机制 Baricitinib（olumiant）是一种选择性JAK2和JAK1抑制剂，对Janus Kinase，jak3or TYK2效力少。该激酶及其相关的信号转导和转录激活因子（JAK-STAT）是控制细胞因子与I型和II型细胞因子受体信号传导的幅度和持续时间的主要细胞内途径。这些受体缺乏能够介导的内在酶活性信号转导；Janus激酶\信号传导及转录激活因子是通过JAK酶磷酸化，导致STAT活化。几种炎症因子参与RA的发病机制，包括IL-6、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、（GM-CSF）因子。干扰素信号通过JAK-STAT信号通路。因此， JAK1和JAK2抑制剂可靶向作用多个RA相关的细胞因子通路，从而可以减少炎症细胞关键免疫细胞的活化和增殖。 Baricitinib对JAK3没有作用。JAK3可能是与普通γ链受体有关。常见的γ链的细胞因子包括IL-15和IL-21，主要作用调淋巴细胞活化、功能和增殖。
适应症 1.用于成年人治疗中度至重度活动性类风湿关节炎（RA），患者对于一个或多个抗风湿药物不耐受可采用本品治疗，本品可单药治疗或与甲氨蝶呤联合治疗。baricitinib治疗银屑病、糖尿病肾病、特应性皮炎、系统性红斑狼疮等疾病的疗效，目前均处于II期临床阶段。
2.用于科学研究和化学试剂领域
用法用量巴瑞克替尼片：口服，每日1次，日剂量为4mg，对于年龄大于75周岁且具有慢性复发性感染史的患者，推荐日剂量2mg，每日1次，对于采用日剂量4mg治疗的患者，如病情已取得持续控制，可将日剂量改为2mg。
不良反应最常见不良反应有头痛、上呼吸道感染和鼻咽炎,未发现机会性感染、结核感染和胃肠道穿孔。
生物活性 Baricitinib (LY3009104, INCB028050)是一种选择性的JAK1和JAK2抑制剂，IC50分别为5.9 nM和5.7 nM，比作用于JAK3和Tyk2选择性高70和10倍左右，对c-Met和Chk2没有抑制作用。Phase 3。
体外研究在外周血单核细胞中Baricitinib抑制IL-6刺激的典型底物STAT3 (pSTAT3) 的磷酸化以及随后趋化因子MCP-1的产生，IC50值分别为44 nM和40 nM。在独立的幼稚型T 细胞中Baricitinib也可以抑制IL-23刺激的STAT3的磷酸化，IC50为20 nM 。
体内研究 Baricitinib在全血中抑制IL-6刺激的STAT3磷酸化，IC50为128 nM。 Baricitinib (10 mg/kg口服)预期能够在大鼠中抑制JAK1/2 信号 (抑制率≥50%)达8小时。Baricitinib (10mg/mL,口服)可以抑制佐剂性关节炎大鼠模型的疾病得分并且具有剂量依赖特性。与对照组相比，1mg/kg Baricitinib处理两周可以对雌鹿爪子体积增长抑制50%，3 mg/kg 或10 mg/kg剂量可以抑制95%以上。与对照组相比，1mg/kg Baricitinib处理可以对佐剂性关节炎大鼠模型免疫浸润，水肿，和关节周围组织外观的综合得分抑制27%，3mg/kg可以抑制64%，10 mg/kg可以抑制82%。1, 3和10 mg/kg Baricitinib分别使佐剂性关节炎大鼠模型骨吸收减少15%, 61%和67%。Baricitinib (10mg/kg,每天一次连续2周，口服)可以使佐剂性关节炎大鼠模型踝关节和跗骨的正常结构和外观得到影像学上的改善。Baricitinib可以降低达拉亚动物外周血中STAT3的磷酸化水平，并且具有剂量和时间依赖的特性。Baricitinib (10 mg/mL, 口服)可以使小鼠胶原蛋白诱导的关节炎（CIA）模型的关节损伤综合得分提高47%。在胶原抗体诱导的关节炎(CAIA)小鼠模型中Baricitinib (10 mg/kg) 可以减少血管翳 (74%)和骨损伤(78%)，改善软骨损伤 (43%)和炎症信号 (33%), 使疾病综合得分提高53%。在CIA和CAIA模型中，Baricitinib (10 mg/kg)可以对迟发型超敏反应抑制48%。 Baricitinib对于活动性类风湿关节炎病人是有效的，而疾病修饰药物和生物制剂大多很难有效。 Baricitinib优先抑制JAK1 和 JAK2, 选择性高于Tyk2 10倍，高于JAK3 100倍。观察到的GLPG-0634对于ACR20的效果至少和tofacitinib一样而且优于Baricitinib, 因为Baricitinib 仅在一项二期临床实验中可以适度地影响ACR20值。 Baricitinib具有剂量限制的副作用，会诱发贫血病，这是由于对JAK2的影响造成的，但是无论如何它的药效非常明确。
主要参考资料 [1]http://www.qgyyzs.net/business/zr24393.htm.
[2]http://china.guidechem.com/trade/pdetail9559647.html.
[3]黄世杰.巴瑞克替尼显著改善中重度类风湿关节炎症状[J].国际药学研究杂志,2016,43(04):785-786.
[4]https://mp.weixin.qq.com/s?src=3&timestamp=1513754264&ver=1&signature=i1sLq-BVKspZmlKilnWKYV66vP5IUXc336WNb0xIg3fKltMc6ie1y4uaq*9Fj1w2KkrtiMvPgAdSzJxOV13Z3ffA7GsWssD6qfGabEzB4Wwe-x0Zip-W62vTFyXlmYVLnOBkB0s3Jj9pNUEUKZ5ran9Ukf2GcH7Nk*fi4EA4IPg=.