937174-76-0

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937174-76-0

将实施例1(c)的化合物(35.0 g, 66.6 mmol)和三氟乙酸(TFA, 350 mL的20%二氯甲烷溶液, 808 mmol)在室温下搅拌2.5小时。反应完成后，将反应液缓慢倒入快速搅拌的水、氢氧化钠(NaOH, 36 g, 900 mmol)、乙酸乙酯(200 mL)和四氢呋喃(THF, 1000 mL)的混合物中。分离有机层，水层用额外的乙酸乙酯/THF(1:5 v/v, 150 mL)萃取。合并有机萃取液，依次用饱和碳酸氢钠(NaHCO3)溶液和氯化钠(NaCl)溶液洗涤，然后用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥。减压浓缩除去溶剂，所得固体用热乙醇(1200 mL)重结晶，得到26.3 g(收率93%)的(S)-4-(2-(4-氨基-1,2,5-恶二唑-3-基)-1-乙基-7-(哌啶-3-基甲氧基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇，为白色结晶固体。质谱(ES+) m/z: 426 [M+H]+。

参考文献：

[1] Journal of Medicinal Chemistry, 2008, vol. 51, # 18, p. 5663 - 5679

[2] Patent: WO2008/121685, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 39

相对于其它家族的大部分激酶，GSK690693 对于Akt亚型有着高度的选择性。 然而，GSK690693 对于 AGC 激酶家族的成员选择性较低，包括 PKA, PrkX, 和 PKC同功酶， IC50分别为 24 nM, 5 nM, 和 2-21 nM. GSK690693也能很有效的抑制CAMK家族的 AMPK 和DAPK3 ， IC50 分别为 50 nM和81 nM, 也能很好的抑制STE 家族的 PAK4, 5, 和6 ，IC50分别为 10 nM, 52 nM, 和 6 nM. 在肿瘤细胞中， GSK690693抑制GSK3β 的磷酸化， IC50 在 43 nM 到 150 nM. GSK690693的治疗会以剂量依赖性的方式导致 转录因子FOXO3A在细胞核聚集. GSK690693 有效地抑制 T47D, ZR-75-1, BT474, HCC1954, MDA-MB-453, 和 LNCaP 细胞的增殖， IC50分别为72 nM, 79 nM, 86 nM, 119 nM, 975 nM,和147 nM. 在 LNCaP 和 BT474 细胞中，大于100 nM GSK690693会诱导细胞凋亡。与AKT 在细胞生存过程中的功能一样, GSK690693可以诱导敏感型的 ALL 细胞系的细胞凋亡。

在人的乳腺癌(BT474)异种移植模型中，单用 GSK690693治疗会抑制 GSK3β的磷酸化，这种抑制具有剂量和时间依赖特性。同样的， GSK690693 引起Akt 底物, PRAS40, 和 FKHR/FKHRL1 磷酸化水平的下降。GSK690693也会导致血糖浓度的急剧上升，药物治疗8 到 10小时后血糖浓度恢复本底水平。在体内实验中，用GSK690693进行治疗会引起 磷酸化的 Akt 底物减少, 有效地抑制人 SKOV-3 卵巢癌, LNCaP 前列腺癌和 BT474，HCC-1954 乳腺癌 的异种移植的生长，在30 mg/kg/天的药物浓度时达到最大的抑制率 58%到 75%。暂且不论Akt的激活机制如何，GSK690693 显示了很好的药效。在一种Lck-MyrAkt2 小鼠模型中，体内表达的膜约束的Akt一直处于活化状态，GSK690693是最有效的延缓肿瘤进展的药物。