1260907-17-2
基本信息
(4S)-6-(4-氯苯基)-N-乙基-8-甲氧基-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-A][1,4]苯并二氮杂卓-4-乙酰胺
GSK525762
Cibinetide
Molibresib
GSK 525762A
IBET762(GSK525762A)
Molibresib (I-BET762
GSK525762 (I-BET-762)
GSK 525762A USP/EP/BP
GSK 525762A (I-BET-762)
物理化学性质
| 熔点 | >132°C (dec.) |
| 密度 | 1.35 |
| 储存条件 | 2-8°C |
| 溶解度 | 溶于DMSO（至少25mg/ml）或乙醇（至少25mg/ml） |
| 酸度系数(pKa) | 15.71±0.46(Predicted) |
| 形态 | 粉末 |
| 颜色 | 白色至米色 |
| 旋光度 (Optical Rotation) | [α]/D +80 to +90°, c = 0.3 in methanol |
| 稳定性 | Stable for 1 year from date of purchase as supplied. Solutions in DMSO or ethanol may be stored at -20°C for up to 3 months. |
| InChI | 1S/C22H22ClN5O2/c1-4-24-20(29)12-18-22-27-26-13(2)28(22)19-10-9-16(30-3)11-17(19)21(25-18)14-5-7-15(23)8-6-14/h5-11,18H,4,12H2,1-3H3,(H,24,29)/t18-/m0/s1 |
| InChIKey | AAAQFGUYHFJNHI-SFHVURJKSA-N |
| SMILES | Clc1ccc(cc1)C2=N[C@H](c3[n](c(nn3)C)c4c2cc(cc4)OC)CC(=O)NCC |
安全数据
| 危险性符号(GHS) |  GHS07 |
| 警示词 | 警告 |
| 危险性描述 | H302-H315-H319-H335 |
| 防范说明 | P261-P305+P351+P338 |
| WGK Germany | WGK 2 |
| 存储类别 | 10 - Combustible liquids |
制备方法
1300019-38-8
75-04-7
![(4S)-6-(4-氯苯基)-N-乙基-8-甲氧基-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-A][1,4]苯并二氮杂卓-4-乙酰胺](/CAS/20150408/GIF/1260907-17-2.gif)
1260907-17-2
实施例1：将(S)-2-(6-(4-氯苯基)-8-甲氧基-1-甲基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-4-基)乙酸（16.0 g，40 mmol）溶于THF中，加入N,N-二异丙基乙胺（DIEA，14 mL，80 mmol），随后加入1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐（HATU，30.4 g，80 mmol）。反应混合物在室温下搅拌3小时，然后加入乙胺的THF溶液（40 mL，2 M，80 mmol）。继续搅拌48小时后，减压浓缩反应混合物。将粗产物悬浮于水中，用二氯甲烷（DCM）萃取。有机层用无水硫酸钠（Na2SO4）干燥，过滤后减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱（DCM/MeOH，95:5）纯化，所得固体在乙腈（MeCN）中重结晶。随后，将固体溶解于DCM中，并用二异丙醚（1-Pr2O）沉淀，得到(S)-2-(6-(4-氯苯基)-8-甲氧基-1-甲基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-4-基)-N-乙基乙酰胺（8 g，收率47%）为白色固体。Rf = 0.48（DCM/MeOH，90:10）。熔点 >140°C（变粘）。1H NMR（300 MHz，CDCl3）δ 7.53-7.47（m，2H），7.39（d，J = 8.9 Hz，1H），7.37-7.31（m，2H），7.20（dd，J = 2.9，8.9 Hz，1H），6.86（d，J = 2.9 Hz，1H），6.40（m，1H），4.62（m，1H），3.80（s，3H），3.51（dd，J = 7.3，14.1 Hz，1H），3.46-3.21（m，3H），2.62（s，3H），1.19（t，J = 7.3 Hz，3H）。LC/MS：m/z 424 [M(35Cl)+H]+，保留时间2.33分钟。
参考文献：
[1] Patent: WO2011/54553, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 26
[2] Patent: WO2011/54845, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 55-56
[3] Patent: US2012/220573, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 11-12
[4] Journal of Medicinal Chemistry, 2013, vol. 56, # 19, p. 7501 - 7515
常见问题列表
| Target | Value |
|
BET proteins
(Cell-free assay) | 35 nM |
I-BET-762抑制BET(溴区和额外的末端结构域) 蛋白, BRD2, BRD3 和 BRD4, 结合到BET的串联溴区，K d 为50.5-61.3 nM, 在FRET分析中，置换BET串联溴区的一种四乙酰化的H4肽，IC50为32.5-42.5 nM。I-BET-762占据BET蛋白的乙酰基-赖氨酸结合口袋，并抑制BET蛋白结合到乙酰化的组蛋白，从而破坏了炎性基因表达必不可少的染色质复合物的形成。分化过程中的第2天使用I-BET-762处理，改变CD4