10592-13-9

为抗生素药，用于革兰阳性球菌和阴性杆菌引起的感染

盐酸多西环素又名盐酸强力霉素是一种淡蓝色或黄色结晶性粉末，无臭味苦，有吸湿性，易溶于水和甲醇，微溶于乙醇和丙酮。本品抗菌谱广，对革兰氏阳性球菌和阴性杆菌有效。抗菌作用比四环素约强10倍，对四环素耐药菌仍有效。主要用于呼吸道感染，慢性支气管炎、肺炎和泌尿系统感染等，也可用于斑疹、伤寒、和支原体肺炎。

四环素类为具有α并四苯衍生物，引起该类药物表现不同的生物学特性的关键在于其四环素母核5、6、7位置上取代基的不同。与同类药物比较，盐酸多西环素因其四环素母核5、6取代基不同，所以其脂溶性表现较好，使透过生物膜的穿透能力大大提高，体内吸收快速且分布广泛，其抗菌活性也增强，表现为其可以对细菌产生杀菌作用。因此，使用盐酸多西环素也可降低其耐药菌株的产生，同时表现出与天然四环素类无明显交叉耐药性，而且在体内代谢的消除半衰期t1/2β长达15～22h，其持续的治疗作用表现较好。
临床上常用的多西环素的药物形式为其盐酸盐（Doxycycline Hyclate），物理形状为结晶性粉末状，颜色为淡黄色或黄色，无臭而味苦。在水或甲醇中易溶解，乙醇或丙酮中呈现微溶状态，在氯仿中则几乎不溶解。而盐酸多西环素水溶液的稳定性极差，当pH在2.0～3.0时，1%盐酸多西环素水溶液的解离常数可为3.5、7.7和9.5，此种理化状态极容易发生氧化反应。由此可见，当使用普通片剂、可溶性粉剂或预混剂时，对动物特别是单胃动物盐酸多西环素将因为氧化或解离而失效。降低其使用效果，严重影响该药的临床使用。如何解决以上问题成为困扰药学的重要问题之一。

抗菌谱与四环素、土霉素基本相同，体内、外抗菌力均较四环素为强。微生物对该品与四环素、土霉素等有密切的交叉耐药性。口服吸收良好。主要用于敏感的革兰阳性菌和革兰阴性杆菌所致的上呼吸道感染、扁桃体炎、胆道感染、淋巴结炎、蜂窝组炎、老年慢性支气管炎等，也用于治疗斑疹伤寒、羌虫病、支原体肺炎等。尚可用于治疗霍乱，也可用于预防恶性疟疾和钩端螺旋体感染。

①吸收
高脂溶性和强组织穿透力的作用特点使得盐酸多西环素的口服吸收良好，生物利用度高达90-100%。
多西环素被认为是几乎可以完全被吸收，吸收利用度平均为95%，在胃或十二指肠中的食物对多西环素的吸收生物利用度无显著影响。
多西环素吸收迅速，给药15分钟左右，就可以在血液中检测到。
多西环素的吸收主要发生在十二指肠，在血浆中的次级吸收峰常在肝肠循环中被检测到。
②分布
多西环素广泛分布于机体组织和体液。由于脂溶性好，所以可以有效分配到身体组织，尤其是肝脏、肾脏和消化道。
③排泄
多西环素通常情况下是通过粪便和胆汁途径被排出的，对肝肾功能不全的动物体内无明显蓄积。

盐酸多西环素的抗菌原理是与细菌核蛋白体A单位特异性结合，具体位点表现在细菌核蛋白体 30 S亚基上，阻断氨酰tRNA结合到mRNA，达到阻止肽链延伸的目的，使细菌蛋白质合成受阻表现为抑杀细菌的作用。再者，盐酸多西环素可以导致细菌细胞膜通透性增大，使细菌细胞内的遗传物质和其他重要成分外泄，阻止蛋白质肽链释放，抑制细菌DNA复制等综合作用产生抑杀细菌的药理作用。盐酸多西环素还具有抗炎、抗肿瘤作用[7]，主要表现在盐酸多西环素具有对细胞凋亡（Apoptosis）的阻止作用，对齿龈的成纤维细胞生长和机体中创伤愈合起促进作用，并对由炎症细胞作用而形成的特定间质金属蛋白酶（MMPs）表现出抑制作用。

将钯黑（7.00 mg，0.0657 mmol，1.75当量）一次性加入到(4S,4aR,5S,5aR,6R,12aS)-4-(二甲氨基)-3,5,10,12,12a-五羟基-6-甲基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺（25.0 mg，0.0375 mmol，1.0当量）在四氢呋喃-甲醇（1:1，2.0 mL）的溶液中，温度为23°C。通过抽空烧瓶并随后用纯氢气（1 atm）冲洗，引入氢气氛。钯催化剂最初以细分散状态存在，但在5分钟内聚集成团块。将黄色非均相混合物在23°C下搅拌2小时，然后通过棉塞过滤。浓缩滤液，得到黄色油状物（基于1H NMR分析，>95%纯度）。通过制备型HPLC在Phenomenex Polymerx DVB柱（10 μM，250×10 mm，流速4.0 mL/min，溶剂A：甲醇-0.005N HCl水溶液（1:4），溶剂B：乙腈）上纯化产物。使用含有草酸（10 mg）的溶剂A（400 μL）和5% B的等时洗脱2分钟，然后用5-50% B的梯度洗脱20分钟。收集在12-17分钟洗脱的峰并浓缩，得到(4S,4aR,5S,5aR,6R,12aS)-4-(二甲氨基)-3,5,10,12,12a-五羟基-6-甲基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺盐酸盐，为黄色粉末（16.2 mg，产率90%），其性质与天然产物一致。1H NMR（600 MHz，CD3OD）δ 7.47（t，1H，J=8.4 Hz，ArH），6.93（d，1H，J=8.4 Hz，ArH），6.83（d，1H，J=8.4 Hz，ArH），4.40（s，1H，(CH3)2NCH），3.53（dd，1H，J=12.0,8.4 Hz，CHOH），2.95（s，3H，N(CH3)CH3'），2.88（s，3H，N(CH3)CH3'），2.80（d，1H，J=12.0 Hz，CHCHN(CH3)2），2.58（dd，1H，J=12.6,8.4 Hz，CH3CHCH），1.55（d，3H，J=6.6 Hz，CH3CHCH）；13C NMR（100 MHz，CD3OD）δ 195.3, 188.2, 173.8, 172.1, 163.2, 149.0, 137.7, 117.1, 116.9, 116.6, 108.4, 96.0, 74.5, 69.8, 66.9, 47.5, 43.4, 43.0, 41.9, 40.0, 16.3；UV λmax（0.01N甲醇HCl）218, 267, 350 nm；[α]D = -109°（c=0.16，0.01M甲醇HCl）；HRMS（ES）m/z计算值（C22H24O8N2 + H）+ 445.1611，实测值445.1603。

参考文献：

[1] Patent: WO2005/112945, 2005, A2. Location in patent: Page/Page column 117-118

作为广谱抗生素的盐酸多西环素，具有广谱、高效和长效等诸多优点，对许多细菌都具有抑制或杀灭的作用。在类别上，因抑菌作用快速，归属于快速抑菌剂类，浓度高时表现为杀菌作用。作为半合成类的第二代四环素类药物，其抗菌谱和第一代四环素相类似，但抗菌活性则比第一代的金霉素、四环素、土霉素等提高了4倍[8，9]，是目前临床上常用的抗菌活性最强的四环素类抗菌素。
盐酸多西环素的抗菌谱广，包括肠球菌（Enterococcus）、肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）、金黄色葡萄球菌（Staphyloccocus aureus）、炭疽杆菌（Bacillus anthraci）、大肠杆菌（E. coli）、沙门氏菌（Salmonella）、流感嗜血杆菌（Haemophilus influenzae）、布氏杆菌（Brucella）、衣原体、支原体、立克次氏体、螺旋体等，同时具有一定的抗寄生虫作用（主要是对球虫等少数寄生原虫类具有抗虫作用）。
诸多试验证明，盐酸多西环素对G+需氧菌和部分G-杆菌有良好的抗菌效果，对支原体、衣原体和立克次氏体非常敏感[10]。目前在人医临床中，针对泌尿系统、生殖系统及沙眼衣原体临床治疗较好的药物为盐酸多西环素。李仲兴等[11]报道盐酸多西环素对124株表皮葡萄球菌的MIC为2 mg/mL，对42株溶血葡萄球菌的MIC为4 mg/mL，结果表明两种球菌对盐酸多西环素非常敏感。

主要用于敏感的革兰阳性球菌和革兰阴性杆菌所致的上呼吸道感染、扁桃体炎、胆道感染、淋巴结炎、蜂窝组织炎、老年慢性支气管炎等，也用于斑疹伤寒、恙虫病、支原体肺炎等。尚可用于治疗霍乱，也可用于预防恶性疟疾和勾端螺旋体感染。

1.胃肠道反应多见（约20%），如恶心、呕吐、腹泻等，饭后服药可减轻。2.其他不良反应参见四环素。3.用法应为1日2次，如每日应用0．1g1次，不足以维持有效血药浓度。4.在肝、肾功能轻度不全者，本药的半衰期与在正常者无显著区别，但对肝、肾功能重度不全者则应注意慎用。5.对8岁以下小儿及孕妇、哺乳妇女一般应禁用。

(1) 与碳酸氢钠同用，可能升高胃内pH值，而使四环素类的吸收减少及活性降低。
(2) 与钙盐、铁盐或含金属离子钙、镁、铝、铋、铁等的药物(包括中草药)同用时可与四环素类形成不溶性络合物，减少药物的吸收。
(3) 与强利尿药如呋噻米等同用可使肾功能损害加重。
(4) 四环素类属快效抑菌药，可干扰青霉素类对细菌繁殖期的杀菌作用，宜避免同用。