ПИ3К/Акт/мТОР

Семейство белков фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3Ks) участвует в регуляции выживания, роста, метаболизма, гомеостаза глюкозы и других клеточных функций. Повышенная активность киназы PI3K часто связана с различными видами рака. Как следует из названия, PI3K могут фосфорилировать атом углерода в положении 3 инозитольного кольца в фосфатидилинозитоле PI (разновидность мембранных фосфолипидов). PI имеет очень небольшую долю в клеточной мембране, его содержание меньше, чем фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина и фосфатидилсерина. Однако в клетках головного мозга его много, и его содержание достигает 10% от общего количества фосфолипидов.

Активация PI3K
PI3K можно разделить на три категории с различные структуры и функции. Наиболее широко изученным PI3K является класс I PI3K. Этот тип PI3K представляет собой гетеродимер, состоящий из регуляторной и каталитической субъединиц. Регуляторные субъединицы содержат домены SH2 и SH3 и могут взаимодействовать с родственным белком-мишенью, содержащим соответствующий сайт связывания. Субъединицу обычно называют р85, относящейся к первому обнаруженному подтипу (изотипу). Однако известные в настоящее время шесть регуляторных субъединиц имеют размер от 50 до 110 кДа. Существует четыре типа каталитических субъединиц, а именно p110α, β, δ, γ с &дельта; ограничивается только лейкоцитами, а остальные широко распределяются в различных клетках.

Активация PI3K в значительной степени зависит от субстрата, приближающегося к его части во внутренней плазматической мембране. Существуют различные виды факторов и сигнальных комплексов, включая фактор роста фибробластов (FGF), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), фактор роста человека (HGF), сосудистый ARNT I (Ang1) и инсулин, которые могут инициировать процесс активации PI3K.

Эти факторы могут активировать рецепторную тирозинкиназу (RTK), что приводит к аутофосфорилированию. Фосфорилированный остаток в рецепторе обеспечивает место стыковки гетерологичных димеризованных субъединиц PI3Kp85. Однако в некоторых случаях фосфорилирование рецептора опосредовано рекрутированием адаптерного белка.

Например, когда инсулин активирует свой рецептор, он должен рекрутировать белок-субстрат инсулинового рецептора (IRS) для облегчения связывания PI3K. Точно так же, когда активируется весь белок интегрин (не-RTK), киназа фокальной адгезии (FAK) может использоваться в качестве адаптерного белка, стыкуя PI3K через его субъединицу p85. Однако в приведенном выше случае домены SH2 и SH3 субъединицы p85 оба связаны с линкерным белком в сайте фосфорилирования. После того, как PI3K рекрутирует его на активированные рецепторы, он инициирует фосфорилирование множества промежуточных продуктов PI. PI3K, который особенно связан с раком, превращает PIP2 в PIP3.

Роль AKT
Активированный AKT посредством фосфорилирования различных видов нижестоящих ферментов, киназ и факторов транскрипции, дополнительно регулирует клеточную функцию. Например, AKT может стимулировать метаболизм глюкозы: AKT может активировать AS160 (субстрат AKT, 160 кДа) и дополнительно способствовать поглощению транспозиции GLUT4 и поглощению мышечными клетками глюкозы. AKT может фосфорилировать GSK3β ингибировать его активность, тем самым способствуя метаболизму глюкозы и регулируя клеточный цикл. AKT может фосфорилировать TSC 1/2 (комплекс туберозного склероза), будучи способным предотвратить его негативную регуляцию в отношении малого G-белка Rheb (гомология Ras, обогащенная в головном мозге), тем самым вызывая обогащение Rheb и активацию чувствительных к рапамицину комплексов mTOR (mTORC1) . Эти эффекты могут активировать трансляцию белка и усиливать рост клеток.

Киназа mTOR (белок-мишень рапамицина млекопитающих) является новым членом семейства протеинкиназ, этот тип протеинкиназы также относится к фосфатидилинозитолкиназе- родственная киназа (PIKK). mTOR обнаруживается в процессе изучения иммуносупрессивного рапамицинового процесса. В ходе исследования ученые обнаружили, что иммунодепрессант FK506, структурно сходный с рапамицином, может связываться с одним и тем же белком-мишенью FKBP12 (белок, связывающий FK506), вызывая ингибирование иммунитета. Однако у него другой механизм иммуносупрессии, чем у FK506. Комплекс, образующийся между рапамицином и FKBP12, не может связываться с кальмодулином. Более того, рапамицин не может ингибировать активацию Т-клеток или напрямую снижать синтез ранних цитокинов. Он блокирует сигнальные пути рецепторов через различные цитокины, блокируя процесс перехода Т-лимфоцитов и других клеток из фазы G1 в фазу S. Вместо этого FK506 блокирует пролиферацию Т-лимфоцитов от фазы G0 до фазы G1. Благодаря важному положению mTOR в пролиферации, дифференцировке, метастазировании и выживании клеток, mTOR стал новой мишенью в терапии рака.

---