酒石酸卡巴拉汀

酒石酸卡巴拉汀为阿尔茨海默病治疗药物卡巴拉汀的酒石酸盐，卡巴拉汀为毒扁豆碱衍生物，由瑞士诺华公司首次研制成功，商品名为艾斯能(exelon)，分子中带有氨基甲酸苯酯结构，是一种氨基甲酸类脑选择胆碱酯酶抑制剂，能同时抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶，通过延缓胆碱能神经元对释放的乙酰胆碱的降解而促进胆碱能神经传导，可以改善胆碱能介导的认知功能障碍，从而改善阿尔茨海默病病人的认知作用。卡巴拉汀的血浆蛋白结合力较弱，容易通过血脑屏障，具有高度的脑选择性。它不但能选择性作用于最容易受累的大脑皮层和海马区域，而且还能优先抑制脑中的AChE的优势亚型，在产生疗效的同时能够减少外周胆碱能副作用。酒石酸卡巴拉汀在体内的半衰期短而作用时间长。与他克林不同，本品在海马和皮质区内对G1酶的抑制作用更强。临床上用于治疗轻、中度阿尔茨海默型痴呆，即可疑阿尔茨海默病或阿尔茨海默病。 阿尔茨海默病(Alzheimerdisease，AD)是一种起病隐袭的进行性发展的痴呆，临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、执行功能等认知障碍为特征，同时伴有精神行为异常和明显的社会生活功能减退。AD的病程为3～7年，少数患者起病后可存活10年以上或更长的时间。1906年德国神经病学家Alzheimer首次报道了1例51岁女患者，大脑病理解剖发现老年斑，以后他又补充报道了该病具有神经元纤维变化。Kraepelin(1913)将该病命名为阿尔茨海默病。原以为该病仅见于老年前期，故又称早老性痴呆(preseniledementia)。后来发现老年性痴呆(seniledementia)乃至健康老人的脑也具有与AD相同的病理改变，仅程度不同而已。20世纪70年代美国国立老年学研究所(NIA)，国立神经病学、语言障碍及脑卒中研究所(NINCDS)和国立精神卫生研究所(NIMH)统一了关于老年性痴呆与AD相互关系的认识，认为除发病年龄迟早之外，两者的临床症状及脑病理改变均无明显不同，系同一疾病。虽然曾提出老年前期发病的称AD2型，相当于以往的早老性痴呆，老年期发病的称AD1型，相当于老年性痴呆，但是在新的诊断分类标准和文献中，一般将65岁以前发病的称早发型AD，65岁以后发病的称晚发型AD；有家族发病倾向的称家族型AD(FAD)，无家族发病倾向的称散发型AD。 吸收：重酒石酸卡巴拉汀完全迅速吸收。约1小时达到血浆峰浓度。因其与靶酶相互作用，所以药物增加的生物利用度超过其增加剂量预计值约1.5倍。服用3 mg的绝对生物利用度约36%。重酒石酸卡巴拉汀与食物同服可使其吸收Tmax延长90分钟，使其Cmax降低、AUC增加近30%。
分布：重酒石酸卡巴拉汀与血浆蛋白结合力较弱(约40%)。它容易通过血脑屏障，体表分布容积为1.8～2.7L/kg。
代谢：重酒石酸卡巴拉汀主要通过胆碱酯酶介导的水解作用而迅速、广泛地代谢(血浆半衰期约1小时)。体外实验结果表明，这种代谢物仅有微弱的胆碱酯酶抑制作用(<10%)。体外和动物实验结果表明，大部分细胞色素P450同工酶很少参与重酒石酸卡巴拉汀代谢。体内实验亦证实重酒石酸。
排泄：尿中未发现重酒石酸卡巴拉汀药物原形。其主要以代谢物通过肾脏排泄。同位素14C标记的重酒石酸卡巴拉汀服用24小时内大部分经肾脏迅速排泄(>90%)，仅有<1%的药物经粪便排泄。阿尔茨海默病患者体内未见重酒石酸卡巴拉汀或其代谢物蓄积。
老年受试者：尽管老年人重酒石酸卡巴拉汀生物利用度高于年轻健康志愿者，但对50～92岁阿尔茨海默病患者试验后结果表明，其生物利用度不随年龄增加而变化。
参考资料：袁勇贵,唐勇 主编.精神科门急诊手册.南京：江苏科学技术出版社.2006. 用于治疗轻、中度阿尔茨海默病痴呆的症状。 最常被报道的药物不良反应为胃肠道反应，包括恶心(38%)、呕吐(23%)，特别是在加量期表现更为明显。在临床试验中发现，女性患者更易于出现胃肠道反应和体重下降。
下表列出了本品的不良反应，包括了临床试验中和上市后的所有累积报告。

上图为：酒石酸卡巴拉汀在身体各个系统中常见的不良反应情况表。
不良反应发生的频率按下述方法进行转换：非常常见(≥1/ 10)，常见(≥1/100，<1/10)，偶见(≥1/1 000，<1/100)，罕见(≥ 1/10000，<1/1 000)，非常罕见(<1/10000)，包括个案报道。
另外，下列副作用在服用艾斯能患者中的发生率至少高出给予安慰剂者2%：出汗增多、全身不适、体重下降、震颤。女性患者对恶心、呕吐、食欲减退和体重下降更为敏感。艾斯能不引起任何实验室检查项目的改变，包括肝功能或心电图等，因此不需进行特殊监护。
有一例服用本品的患者，同时联合服用几种其他药物，出现了 Stevense-Johnson综合征。
在治疗的初始阶段，不良反应的发生率比维持阶段要高。万一出现严重的不可耐受(如严重恶心、呕吐等)，应该考虑每日3次服用。 妊娠期：动物实验表明，重酒石酸卡巴拉汀无致畸作用。因为尚缺乏人妊娠时服用本品的安全性实验资料，所以孕妇服用本品应权衡利弊。
哺乳期：本品是否从人体乳汁中分泌，目前尚不清楚。然而，在动物中重酒石酸卡巴拉汀能从乳汁中分泌。服用本品的患者应停止哺乳。相应地，正在进行哺乳喂养的患者，不应该服用本品。 不推荐儿童服用本品。 尽管老年人的重酒石酸卡巴拉汀生物利用度高于年轻的健康志愿者，但对50～92岁阿尔茨海默病患者试验后结果表明，重酒石酸卡巴拉汀生物利用度不随年龄增加而变化。 (1)重酒石酸卡巴拉汀主要通过胆碱酯酶水解代谢，细胞色素 P450的同工酶很少参与其代谢。因此，本品与由这些酶代谢的其他药物间不存在药代动力学的相互作用。
(2)对健康志愿者研究发现，本品(单剂量3mg)与地高辛、华法林、安定或氟西汀间无药代动力学相互作用。华法林所致凝血酶原时间延长不受本品影响。地高辛与本品合用后没有发现对心脏传导产生不良的影响。
(3)在阿尔茨海默病患者的临床研究中，本品与一些常用的处方药联合应用，如抗酸药、止吐药、降糖药、β-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、影响肌收缩力药、抗心绞痛药、非甾体抗炎药、雌激素、止痛药、安定、抗组胺药等，与临床有关不良反应的危险性不增加。
(4)鉴于本品的药代动力学效应，本品不应该与其他拟胆碱能作用的药物联合应用，它还可能干扰抗胆碱能药物的活性。
(5)尚无本品与抗帕金森药物、抗焦虑药物(安定除外)、抗精神病药物、抗癫?药物、抗抑郁药物合用的经验。
(6)重酒石酸卡巴拉汀作为一种胆碱酯酶抑制剂，在麻醉期间，本品可以增强琥珀酰胆碱型肌松剂的作用。 已知对重酒石酸卡巴拉汀、其他氨基甲酸衍生物或其他配方成分过敏的患者禁用本品。严重肝功能衰竭患者应用重酒石酸卡巴拉汀的疗效和安全性尚未研究。 1. 作为乙酰胆碱酯酶抑制剂，重酒石酸卡巴拉汀可以提高琥珀酰胆碱型肌松剂的作用。因此在麻醉前应该有合适的间歇期停止服用本品。本品与其他胆碱能或抗胆碱制剂合用，需格外谨慎(参见【药物相互作用】)。
2. 由于它们的药理学效应，胆碱酯酶抑制剂对心率可能产生迷走神经紧张效应。与其他拟胆碱药一样，当给予病窦综合征或其他心脏传导阻滞的患者服用本品时，必需格外慎重(参见【不良反应】)。
3. 胆碱能神经兴奋可引起胃酸分泌增加。尽管临床试用期间没有发现相应症状明显恶化的证据，有胃溃疡高度危险性的患者，像那些有溃疡病病史，或接受非甾体抗炎药伴随治疗的患者，应该慎用。
4. 同其他胆碱酯酶抑制剂一样，有哮喘病史或其他阻塞性肺疾病的患者需慎用重酒石酸卡巴拉汀。