那格列奈

那格列奈(英文名：Nateglinide)，内容物为类白色；是D-苯丙氨酸衍生物，属于非磺酰脲类降血糖药，其作用机理主要为通过与胰岛B细胞上磺酰脲受体相结合，阻滞胰岛细胞ATP敏感钾通道开放，导致细胞膜去极化，引起钙通道开放，促进胰岛素分泌；是一种新型的餐时血糖调节剂，能有效控制餐后血糖水平，具有起效快、作用时间短，引起心血管副作用和低血糖发生率低等特点。 本品可以单独用于经饮食和运动不能有效控制高血糖的2型糖尿病病人，也可用于使用二甲双胍不能有效控制高血糖的2型糖尿病病人，采用与二甲双胍联合应用，但不能替代二甲双胍。那格列奈不适用于对磺脲类降糖药治疗不理想的2型糖尿病病人。 白色或类白色结晶性粉末，无臭、味苦。在甲醇、乙醇、氯仿中易溶，在丙酮、乙醚中溶解，水中几乎不溶。临床用的有效晶型为H-型，mp 137～141℃。[α]D-37.5°，甲醇中最大紫外吸收波长为252，257，263nm。 那格列奈(糖力)和米格列奈、瑞格列奈(诺和龙、孚来迪)是目前常用的3个非磺脲类促胰岛素分泌口服降糖药，由日本Ajomoto公司首次研制成功，其化学结构属甲酰甲基苯甲酸 (CMBA)，为D-苯丙氨酸衍生物，为新一代具有氨基酸结构的降糖药物，是促胰岛素分泌的氨基酸衍生物，亦是目前唯一具有氨基酸结构的非磺酰脲类促胰岛素分泌剂。其作用机制主要为通过与胰岛β细胞上磺酰脲受体相结合，阻滞胰岛细胞ATP 敏感钾通道开放，导致细胞膜去极化，引起钙通道开放，促进胰岛素分泌。本品为一种新型的餐时血糖调节剂，能有效控制餐后血糖水平，具有起效快、作用时间短、心血管副作用和低血糖发生率低等特点。
口服生物利用度为72%，15min 就可产生胰岛素分泌效应，Tmax为0.5 ～0.9 h，0.2 h胰岛素水平达峰值，1.5 h后与安慰剂相似。血浆蛋白结合率高达99%。当达到血药峰值后，血药浓度迅速下降。口服120 mg及静脉注射60 mg的T1/2为1.5～1.7小时，而血浆清除为7.4小时。在肝脏内通过同工酶CYP2C9及CYP3A4的途径进行代谢。主要代谢产物是异构体氧化后的产物，可以是羟基、非对应异构体、异丙基异构体或不饱和异构体族。在血浆及尿中的主要代谢产物为异丙基族甲川(me-thine carbon)羟基化后的代谢产物。约2/3的Nateg从粪便排泄，其余从尿中排泄。此种排泄方式对老年Ⅱ型糖尿病伴肾功能不全者是有益的。Nateg消除T1/2为1.4 h，因 Nateg的T1/2短，尚未见到药物在体内蓄积的报道。长期使用那格列奈也不会产生因药物蓄积而致药源性低血糖。临床用于治疗饮食、运动疗法和服用α-葡萄糖苷酶抑制剂时不能控制的轻、中度非胰岛素依赖型(Ⅱ型) 糖尿病的治疗。实验结果表明：那格列奈能更为生理性的用于餐时血糖控制，较少的胰岛素接触及更少低血糖症的机会，可使病人灵活地安排进餐时间，即进餐服药，不进餐不服药。 白色粉末状结晶，熔点136～139℃。 治疗糖尿病药。 用于治疗糖尿病

以D-苯丙氨酸和反式-4-异丙基环己基羧酰氯（CAS:100597-38-4）为原料，合成(R)-2-rel-((1r,4R)-4-异丙基环己基甲酰胺)-3-苯丙酸的一般步骤如下： 1. 将D-苯丙氨酸（20.02g）一次性加入到3.5% NaOH溶液（总计410.5g，2.99当量）中，加热至39℃，以150 rpm的速率搅拌150分钟，直至形成澄清溶液。 2. 将反式-4-异丙基环己基羧酰氯（24.73g）一次性加入到上述热的反应混合物中。 3. 将反应混合物（澄清溶液）在44-45℃下搅拌25分钟。 4. 向反应混合物中一次性加入乙酸乙酯（140ml），随后加入85% H2SO4溶液（14.08g），调节pH至1-2。 5. 分离热有机层，用30℃的水（100ml）洗涤两次，并通过PTFE 0.45μm过滤器过滤。 6. 将澄清溶液（141g）加热至46℃，加入预热至46℃的庚烷（153ml），在150 rpm的搅拌速率下混合。 7. 将澄清溶液逐渐冷却至28℃，并接种δ晶型种子。 8. 在24℃下结晶发生后，继续搅拌30分钟，然后逐渐冷却至5℃，并在5℃下搅拌过夜。 9. 过滤收集固体，用冷的（5℃）庚烷-乙酸乙酯混合液（6:1，总计30ml）洗涤，得到49.1g湿产物（湿度50%）。 10. 将湿产物在23℃/20mbar的条件下干燥24小时，得到24.65g δ晶型产物，纯度>99.8%，收率65%。

参考文献：

[1] Patent: US2005/14836, 2005, A1

[2] Patent: US2005/14836, 2005, A1

[3] Patent: EP1334963, 2003, A1