7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-8-甲氧基-1-((R)-1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-C]喹啉-2(3H)-酮

I-BET151 (GSK1210151A)是一种新型，选择性的BET抑制剂，作用于BRD2， BRD3和BRD4，IC50分别为0.5 μM， 0.25 μM和0.79 μM。 I-BET151有效，选择性作用于多种不同蛋白类型，如COX-2, P450, Aurora B, GSK3β, PI3K-γ, GPCR, 离子通道，转运体。与I-BET762 (GSK525762A)类似, I-BET151 对BRD2, BRD3 和BRD4具有高的结合亲和力，K_d为0.02-0.1 μM,作用于人类外周血单核细胞（PBMC）和全血（WB）以及大鼠WB，显著抑制脂多糖刺激的IL-6细胞因子产生，IC50分别为0.16 μM, 1.26 μM, 和 1.26 μM。I-BET151(0.5 or 5 μM)作用于HL60核提取物，抑制BETs(BRD2, BRD3, BRD4, 和 BRD9)而非23种其他溴区蛋白结合到乙酰化的组蛋白肽。I-BET151有效作用于含不同 MLL融合的细胞系，如MV4;11, RS4;11, MOLM13, 和NOMO1 细胞， IC50为15-192 nM。一致的是，I-BET151完全消除MLL融合驱动的白血病（MOLM13）而非酪氨酸激酶激活（K562）驱动的白血病的菌落形成潜力。I-BET151也有效作用于液体培养和转化MLL-ENL或MLL-AF9的原代小鼠祖细胞的克隆形成实验。I-BET151作用于由不同的MLL融合（分别含MLL-AF9和MLL-AF4的MOLM13和MV4;11）而非K562细胞驱动的MLL融合细胞系，显著诱导细胞凋亡和G0/G1期停滞，可能是由于通过抑制BRD3/4，PAFc和SEC组分招募到转录起始位点（TSS），而抑制BCL-2，C-MYC和CDK6的转录。 I-BET151每天按30 mg/kg剂量处理小鼠，显著抑制鼠类MLL-AF9和人类MLL-AF4白血病肿瘤生长，显著延长寿命。 优化I-BET151，使其有效及选择性靶向作用于BET，同时增强体内药代动力学和终末半衰期，以使延长体内研究。

以7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-6-甲氧基-4-(((R)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基-3-喹啉甲酰胺（45g，102mmol）为原料，将其溶解于甲醇（500mL）中，随后加入氢氧化钾（7.47g，133mmol）。将反应混合物置于冰浴中搅拌，然后在20分钟内分批加入二乙酸碘苯（39.6g，123mmol），继续搅拌1小时。反应完成后，通过真空蒸发除去溶剂，残余物用水（1L）稀释，形成的胶状悬浮液用二氯甲烷（2×300mL）萃取。合并有机相，用硫酸钠干燥后，直接上样至二氧化硅柱（750g），采用2M氨的甲醇/二氯甲烷梯度（0-10%）进行洗脱。洗脱液经真空浓缩后，得到目标产物7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-8-甲氧基-1-((R)-1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮（32.7g，收率77%），为米色固体。产物经1H-NMR（600MHz，DMSO-d6）、13C NMR（151MHz，DMSO-d6）、质谱（MS）及高分辨质谱（HRMS）确认结构。

参考文献：

[1] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2012, vol. 22, # 8, p. 2963 - 2967

[2] Patent: US2012/232074, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 33

[3] Patent: WO2011/54846, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 84