帕米膦酸二钠

用于肿瘤骨转移引起的过度溶解性骨破坏及其并发症,如骨痛、高钙血症、病理性骨折;Pagets病的骨病变;也可用于骨质疏松症。 骨转移癌是恶性肿瘤中最常见的临床并发症，据统计，约20% ~70%的恶性肿瘤患者会发生骨转移,骨转移的发生提示肿瘤进展已经到达晚期，且骨转移带来的病理性骨折等并发症给患者造成了极大的痛苦，其主要临床症状包括转移部位疼痛、神经压迫症状、病理性骨折、神经根受损和脊髓压迫症等。因此，缓解骨转移癌患者的骨痛以及抑制其转移的发生和发展至关重要。双磷酸盐是目前国际上认可的治疗骨转移癌的药物，研究表明，其能够抑制骨吸收，诱导破骨细胞死亡以及多种刺激因子的释放引起的破骨细胞活性的增强，减轻患者骨痛症状。骨转移癌是其他脏器的恶性肿瘤转移到骨骼的肿瘤，是临床常见的肿瘤合并症之一。
帕米膦酸二钠是第2代双膦酸盐类药物，研究表明，帕米膦酸二钠对于肿瘤相关的高血钙症以及恶性肿瘤导致的骨痛均有较好的疗效，在治疗与破骨细胞活性异常增高有关的疾病以及晚期肿瘤骨转移导致的骨溶解具有良好的效果。
帕米膦酸二钠是一种骨吸收抑制剂，其作用强度为依替膦酸二钠的100倍。可用于多种原因引起的骨质疏松症及变形性骨炎等，可消除疼痛，改善运动能力，减少病理性骨质。亦可用于恶性肿瘤所致高钙血症。 与骨内羟磷灰石有高度亲和性，能抑制羟磷灰石的溶解和破骨细胞的活性。本品可进入羟磷灰石结晶内，与其结合，当破骨细胞溶解晶体时，药物就会释放出来，形成一层保护膜，以抑制破骨细胞活性的作用；还可通过成骨细胞间接抑制骨吸收。 帕米膦酸二钠，是一种强效的破骨细胞性骨吸收抑制剂。在体外，它与羟磷灰石晶体紧密结合并抑制这些晶体形成和溶解。在体内，它可与骨矿物质结合，对破骨细胞性骨吸收具有一定的抑制作用。帕米膦酸二钠能够抑制破骨细胞前体附着骨并抑制其转化为成熟的、有功能的破骨细胞。无论在体内和体外，与骨结合的双磷酸盐的局部和直接抗骨吸收效应是其主要作用模式。实验研究表明，在接种或移植肿瘤细胞之前或同时给药，帕米膦酸二钠均可抑制肿瘤引起的骨溶解。其抑制肿瘤引起的高钙血症作用表现力如下生物化学改变：血清钙降低，继发性地减少钙、磷酸盐和羟脯氨酸在尿中排泄。
药动学:本品口服后在胃肠道吸收差，生物利用度很低(1%～ 3%)。静滴本品后，2～3小时即可达稳态的血药浓度。主要分布在骨骼、肝、脾和气管软骨中，与骨的结合率为50%，在骨中的半衰期为300日。本品的血浆蛋白结合率为54%，在血浆中被迅速消除，血浆半衰期0.8～2小时。本品在体内不被代谢，给药后72小时20%～55%以原形药从尿中排出。 帕米膦酸钠(aminopropanediphosphonate,pamidronete,APD)是有效抑制骨吸收的焦磷酸盐类似物,对磷酸钙具有很强的亲和性,其抑制羟磷灰石结晶吸收比抑制形成和生长的需要量低很多,故小剂量即可产生疗效。APD在碳链末端引入氨基,生物活性大大增强,其抑制骨吸收作用比依屈膦酸钠(etidronate)强100倍,比氯屈膦酸钠(clodronate)强10倍。APD作为骨吸收抑制剂,用于治疗肿瘤高血钙、Paget's病和恶性肿瘤骨转移,疗效显著,副作用小。 目前帕米膦酸二钠的制备路线主要为：从β-丙氨酸开始，先制得帕米膦酸，再制成二钠盐的五水化合物，具体过程如下：

图1为帕米膦酸二钠的合成路线 1.与降钙素联合使用，可产生协同作用，导致血清钙更为迅速降低。
2. 本品不得与其他种类双膦酸类药物合并使用。
3.由于与二价阳离子可形成复合物，因此本品不得加入含钙静脉注射药物。 用于恶性肿瘤并发的高钙血症和溶骨性癌转移引起的骨痛；变形性骨炎 (Paget’s病) 及多种原因引起的的骨质疏松症；甲状旁腺功能亢进症；肿瘤骨转移所引起的过度溶解性骨破坏及其并发症（如骨痛病理性骨折等）的治疗；还可用于多发性骨髓瘤。
有关帕米膦酸二钠的骨吸收抑制剂、药理作用、合成路线、用途、注意事项等是由Chemicalbook的旭艳编辑整理。（2016-04-11） 最常见的是短暂、自限性的发热，用药开始时少数患者可能有骨痛加重;另有全身乏力、白细胞减少。静脉给药后可有局部反应、血栓性静脉炎、寒战等。较少见的有眼部反应，如眼色素层炎、巩膜炎和结膜炎;少数患者有过敏反应如皮疹等，胃肠道反应可引起恶心、呕吐、腹痛、腹泻、食欲缺乏及便秘。 1. 患者可出现恶心、畏食、腹痛、便秘或腹泻。有寒战、胸痛、胸闷、头晕乏力等症状。有症状的食管反流症、裂孔疝患者服药后易出现食管黏膜刺激症状。
2. 静脉注射过程中或注射后可引起短暂味觉改变或丧失。注射后1～2日可出现短时发热。
3. 大剂量使用 (每日10～20mg/kg) 可引起骨矿化障碍，导致骨软化或骨折。
4. 对本药和双膦酸盐制剂有过敏史者禁用。肾功能损害者慎用。本药可能影响骨骼生长，一般不用于儿童。
5. 用药过程中，应注意监测血清钙、磷、镁、钾及肌酸酐等。
6. 本药注射剂需用不含钙的液体稀释后缓慢静脉滴注，以减少肾毒性，静注时间至少应维持2小时，不可直接静脉注射。 用于高钙血症及骨质疏松症的治疗