帕米膦酸二钠的应用

背景及概述^[1][2]

帕米膦酸二钠，其化学名为3-氨基-1-羟基亚丙基-1，1-二膦酸二钠五水合物，为双膦酸类药物，体外和动物试验表明可强烈抑制羟磷灰石的溶解和破骨细胞的活性，对骨质的吸收具有十分显著的抑制作用，对癌症的溶骨性骨转移所致的疼痛有止痛作用，亦可用于治疗癌症所致的高钙血症。帕米膦酸二钠由于口服生物利用度极低和其消化道的副作用，目前主要以注射液和冻干粉针剂的方式静脉给药。

制剂^[2-3]

一、帕米膦酸二钠冻干粉针剂的制备

称取果糖150克，置于已灭菌容器中，加注射用水1000ml，搅拌使溶解，再加入帕米膦酸二钠原料8克，充分搅拌使溶解，用0.8mol/L碳酸氢钠调节pH值至6.5～7.0，搅拌均匀，超滤(滤膜规格为截留分子量10000)，无菌过滤(滤膜规格为0.22μm)，分装于10ml西林瓶中，每瓶2.5ml；冷冻干燥，加塞，扎盖，质检，包装即可。

二、帕米膦酸二钠混悬注射剂的制备

处方(1000瓶)：帕米膦酸二钠        15g

蛋黄卵磷脂          60g

胆固醇              15g

去氧胆酸钠          22.5g

甘露醇              150g

制备工艺

(1)将60g蛋黄卵磷脂、15g胆固醇、22.5g去氧胆酸钠加入2000ml注射用水中，再加入15g帕米膦酸二钠混合均匀，75℃水浴加热搅拌至熔融状态；

(2)将上述液体保温70-90℃条件下采用组织捣碎器剪切搅拌30min，转速13000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液；

(3)向乳化液中加入150g甘露醇，溶解后过滤分装，冷冻干燥，得帕米膦酸二钠冻干混悬注射剂。

应用^[4-6]

CN201310361684.3提供了一种制备自体造血干细胞的方法，该方法包括：将体细胞在细胞培养液中培养3-6天，收集生成的自体造血干细胞，其中，所述细胞培养液是RPMI1640培养液，其中含有1-100μM的Y-27632(C14H21N3O·2HCl)；1-100ng/mL的干细胞因子；1-100ng/mL的白细胞介素3；1-100ng/mL的白细胞介素6；1-100ng/mL的白细胞介素11；1-100ng/mL的巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)；1-100ng/mL的粒细胞集落刺激因子(G-CSF)；1-100μg/mL的岩藻多糖；1-100μg/mL的硫酸葡聚糖；1-100nM的AMD3100(1,1′-[1,4-亚苯基二(亚甲基)]-二-1,4,8,11-四氮杂环十四烷)；1-100μM的M-阿仑膦酸钠(Malendronate sodium trihydrate)；1-100μM的帕米膦酸二钠。由此，本发明提供了一种制备自体造血干细胞的方法、试剂盒、干细胞及应用，并且本发明提供的蛋白诱导性自体造血干细胞的生产方法在产量、纯度、生产速度及安全性方面具有显著优势。

CN201710052841.0公开了一种抗肿瘤的联合用药物。该抗肿瘤的联合用药物包括作为活性成分的双膦酸盐类化合物和CIK细胞，所述的双膦酸盐类化合物为临床用药依替膦酸二钠、氯膦酸二钠、帕米膦酸二钠、替鲁膦酸二钠、阿仑膦酸钠、奈立膦酸钠、奥帕膦酸钠、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠、英卡膦酸二钠和唑来膦酸中的至少一种。本发明利用抗肿瘤骨转移的双膦酸盐药物与CIK细胞联合使用，极大提高CIK细胞对肿瘤细胞杀伤能力的方法，使达到相同治疗效果所需的CIK细胞数量大大减少，相比单独CIK细胞生物治疗，可保持其较高的安全性又显著地提高其治疗效果。

CN200710002672.6公开了一种用于治疗骨质疏松症的药物组合物，其特征在于它含有雷尼酸锶和双膦酸盐。动物实验表明，本发明对骨质疏松症取得了意想不到的效果。骨质疏松是以低骨量及骨组织微结构退变为特征的一种全身性骨骼疾病，伴有骨脆性增加，易发生骨折，现在临床上还没有理想的治疗药物。本发明中的双膦酸盐包括阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠、帕米膦酸二钠、依替膦酸二钠、氯膦酸二钠、唑来膦酸等，在本发明中，双膦酸盐用量大大降低，可以有效的减少副反应的发生，同时用药方便。

药代动力学^[1]

文献报道，癌症病人以该品45mg溶于500ml生理盐水后静脉滴注4小时以上，滴注结束时血浓度为0.96ug/ml，平均有51%的药物以原形从尿中排泄；尿的排泄显示双相处置动力学特点，α和β半衰期分别为1.6小时和27.2小时。动物实验表明：给药后迅速从循环系统消除，主要分布在骨骼、肝脏、脾脏和气管软骨中。本品可长期滞留于骨组织中，半衰期最长可达300天。

主要参考资料

[1] 帕米膦酸二钠注射液说明书

[2] CN200910108377.8 帕米膦酸二钠冻干粉针剂及其制备方法

[3] CN200910255710.8一种帕米膦酸二钠混悬注射剂

[4] CN201310361684.3制备自体造血干细胞的方法、试剂盒、干细胞及应用

[5]CN201710052841.0一种抗肿瘤的联合用药物

[6]CN200710002672.6治疗骨质疏松的药物组合物