异环磷酰胺

异环磷酰胺是一种环磷酰胺异构体，室温下为白色结晶或结晶性粉末，与环磷酰胺不同之处就是一个氯乙基的位置不同，本身也是一种潜伏化药物，需要在进入体内经肝脏活化后才有作用。用于治疗骨及软组织肉瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、头颈部癌、子宫颈癌、食管癌，效果优于环磷酰胺。
环磷酰胺为最常用的烷化剂类抗肿瘤药，进入体内后，在肝微粒体酶催化下分解释出烷化作用很强的氯乙基磷酰胺(或称磷酰胺氮芥)，而对肿瘤细胞产生细胞毒作用，此外本品还具有显著免疫作用。
临床用于恶性淋巴瘤，多发性骨髓瘤，白血病、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、结肠癌、支气管癌、肺癌等，有一定疗效。也可用于类风湿关节炎、儿童肾病综合征以及自身免疫疾病的治疗。 性状:本品为白色结晶或结晶性粉末。
药品类别:烷化剂类抗肿瘤药
药理毒理:本品在体外无抗癌活性，进入体内被肝脏或肿瘤内存在的磷酰胺酶或磷酸酶水解，变为活化作用型的磷酰胺氮芥而起作用。其作用机制为与DNA发生交叉联结，抑制DNA的合成，也可干扰RNA的功能，属细胞周期非特异性药物。本品抗瘤谱广，对多种肿瘤有抑制作用。
药代动力学:按体表面积一次静注3.8～5.0g/m2，血药浓度呈双相，终末半衰期为15小时；按体表面积一次静注1.6～2.4g/m2，血药浓度呈单相，半衰期为7小时。可经肝降解，活性代谢产物仅少量通过血脑屏障。经肾脏排出70%～80%；按体表面积一次静注5.0g/m2 时， 61%以原形排出；按体表面积一次静注1.2～2.4g/m2 时， 仅12%～18%以原形排出。
适应症:适用于睾丸癌、卵巢癌、乳腺癌、肉瘤、恶性淋巴瘤和肺癌等。
用法用量:单药治疗 静脉注射按体表面积每次1.2～2.5g/m2，连续5日为一疗程。 联合用药 静脉注射按体表面积每次1.2～2.0g/m2，连续5日为一疗程。 每一疗程间隙3～4周。500～600mg/m2。
不良反应:（1）骨髓抑制：白细胞减少较血小板减少为常见，最低值在用药后1～2周，多在2～3周后恢复。对肝功有影响。胃肠道反应：包括食欲减退、恶心及呕吐，一般停药1～3天即可消失。
（2）泌尿道反应：可致出血性膀胱炎，表现为排尿困难、尿频和尿痛、可在给药后几小时或几周内出现，通常在停药后几天内消失。
（3）中枢神经系统毒性：与剂量有关，通常表现为焦虑不安、神情慌乱、幻觉和乏 等。少见晕厥、癫痫样发作甚至昏迷。
（4）少见的有一过性无症状肝肾功能异常；若高剂量用药可因肾毒性产生代谢性酸中毒。罕见心脏和肺毒性。
（5）其他反应尚包括脱发、恶心和呕吐等。注射部位可产生静脉炎。
（6）长期用药可产生免疫抑制、垂体功能低下、不育症和继发性肿瘤。 禁忌症
严重骨髓抑制患者、 对本品过敏者、妊娠及哺乳期妇女禁用。
注意事项
（1）本品的代谢产物对尿路有刺激性，应用时应鼓励患者多饮水，大剂量应用时应水化、利尿，同时给予尿路保护剂美司钠。
（2）低白蛋白血症、肝肾功能不全、骨髓抑制及育龄期妇女慎用。
（3）本品水溶液不稳定，须现配现用。
（4）用药期间应定期检查白细胞，血小板和肝肾功能测定。 孕妇及哺乳期妇女用药:有致突变、致畸胎作用，可造成胎儿死亡或先天畸形，妊娠妇女禁用。本品可在乳汁中排出，在开始用药时必须中止哺乳。 （1）先前应用顺铂患者，可加重异环磷酰胺的骨髓抑制、神经毒性和肾毒性。
（2）同时使用抗凝血药物，可能导致出血危险。
（3）同时使用降血糖药，可增强降血糖作用。
（4）与其他细胞毒药物联合应用时，应酌情减量。
贮藏:遮光，密闭，在30℃以下保存。
包装:（1）0.5g （2）1.0g 由于异环磷酰胺类产品在价格上要比环磷酰胺类产品高出许多，因此在生产环磷酰胺得不到回报的时候，国内几大主要生产环磷酰胺的企业纷纷改换生产线，生产异环磷酰胺。
异环磷酰胺是环磷酰胺类衍生物，体外无活性，但在体内却对多种转移性肿瘤有明显抑制作用，可治疗骨及软组织肉瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、头颈部癌、子宫颈癌、食管癌等，1993年在国内正式面世。
据了解，目前异环磷酰胺原料药的市场价为8000多元／公斤，制剂类在的18次降价之后，由原来的216元／支，降到每支180多元，企业利润空间有所降低，但相比环磷酰胺而言，依然能获得相对丰厚的回报。
在去年医院42种抗肿瘤用药金额的排名中，异环磷酰胺名列13位，在2003年全球抗肿瘤药销售额领先的14个品种中，异环磷酰胺以0.8亿美元位列11位，市场表现尚属平稳。据国内企业反映，异环磷酰胺制剂每年全国的需求量并不算大，因此原料药的供求状况也比较平稳。
但国内最大的抗肿瘤药生产厂家之一江苏恒瑞，在将环磷酰胺生产线停产之后，也大幅扩大异环磷酰胺的生产。据了解，今年某证券公司对恒瑞的调研报告显示，异环磷酰胺针（匹服平针）新增产量65万支，新增产值7800万元，同时将异环磷酰胺等抗肿瘤药物列为重点培育产品。因此，可以预计，在环磷酰胺市场不景气的情况下，企业纷纷转产异环磷酰胺，后者的市场可能会得到较大的增长。
后者之所以能得到企业的青睐，主要还是价格因素。虽然生产异环磷酰胺的工艺要比环磷酰胺要复杂得多，成本也高，但是市场180多元／支的价格依然可以使企业得到较为丰厚的利润，而生产环磷酰胺却是高成本、零回报。 抗癌药物。 用于治疗恶性淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、食道癌、骨及软组织肉瘤、非小细胞肺癌、头颈部癌、宫颈癌等

以化合物（CAS: 29102-47-4）为原料合成异环磷酰胺的一般步骤如下：实施例V：在搅拌的2-乙烯亚氨基-2-氧代-3-(2-氯乙基)-1,3,2-恶唑磷杂环己烷溶液中，于室温下缓慢滴加2-氧杂磷杂环己烷（1.12 g，5.0 mM）的氯仿（12 mL）溶液，随后滴加3%的氯化氢水溶液（6 mL，5.0 mM）。继续搅拌反应混合物15分钟，之后分离有机层。水层用氯仿（2×6 mL）进行萃取。合并所有有机层，并用无水MgSO4干燥。在减压条件下除去溶剂，得到残余物。将该残余物从醚-正戊烷混合溶剂中结晶，得到1.02 g结晶产物，熔点为45°-46℃，收率为78%。31P NMR (CHCl3) δ: 11.3 ppm。质谱数据：m/e 262 (0.3%), 260 (0.3%), 260 (0.8%), 213 (37%), 211 (100%)。

参考文献：

[1] Patent: US4684742, 1987, A