2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩
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2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩 性质
| 熔点 | 109-110 °C |
|---|---|
| 沸点 | 450.2±45.0 °C(Predicted) |
| 密度 | 1.533 |
| 蒸气压 | 0-0Pa at 20-25℃ |
| 储存条件 | 2-8°C(protect from light) |
| 溶解度 | DMSO（少量）、甲醇（少量） |
| 形态 | 固体 |
| 颜色 | 淡黄色低 |
| LogP | 7.5 at pH7 |
2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩 用途与合成方法
2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩是抗糖尿病药和卡格列净中间体。 卡格列净是钠/葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）的抑制剂，是治疗2型糖尿病和肥胖症的候选药物。
2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩可作为医药中间体，用于合成其他具有一定活性的化合物，如可用于制备具有抗钠依赖性葡萄糖转运蛋白（SGLT）抑制活性的化合物。
步骤1：4-氟-苯基溴化镁
向Mg（19.44g，0.8mol）中加入2-Me-THF（80ml，0.1L / mole），缓慢搅拌。将1-溴-4-氟-苯（142.8g，0.816mole）溶于2-Me-THF（200ml，0.25L / mole）中，并将25ml该溶液加入到Mg混合物中。将所得混合物加热至约43℃，在约40分钟内加入剩余的1-溴-4-氟苯溶液，同时将混合物保持在回流温度。用2-甲基-THF（40mL）冲洗添加1-溴-4-氟苯的加料漏斗，并将清洗液加入反应液。将所得混合物在90℃下搅拌1小时，冷却至20℃，得含有4-氟-苯基溴化镁的棕绿色溶液。
步骤2：2-（4-氟苯基）噻吩
将2-溴噻吩（130.4g，0.8mol）溶于2-Me-THF（240ml，0.3L / mole）中，并将所得混合物冷却至2℃，加入NiCl 2（dppe）（2.11g，4.0mmol），在≤30℃下，加入步骤A制备的4-氟-苯基溴化镁溶液，得深红色溶液。然后将溶液在22℃下搅拌1.5小时，加入乙酸（91.7ml，1.6mol）的水（240ml，0.3L / mol）溶液，将所得混合物强烈搅拌15分钟，分层，用水（80ml，0.1L / mol）洗涤有机层，在75℃下真空浓缩，得到棕色油状的2-（4-氟苯基）噻吩。
步骤3：2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩
向91.7g 5-碘-2-甲基苯甲酸（91.7g，0.35mol）中加入DCM（350ml，1L / mol），在22℃下搅拌，用加料漏斗向所得混合物中加入亚硫酰氯（42.5g，0.35mol），将所得混合物缓慢加热至回流温度（此时混合物变成无色溶液并观察到气体逸出），搅拌1小时，冷却至2℃。将氯化铝颗粒（56.0g，0.42mol）分别为加入到所得混合物中，在2℃搅拌15分钟，然后用加料漏斗加入溶于DCM（0.5L / mol）中的2-（4-氟苯基）噻吩（0.35mol，89.7％w / w），温度升高至20℃。将所得混合物在20℃下搅拌2小时，然后冷却至2℃，加入剩余氯化铝颗粒（107.3g，0.805mol ），并将所得混合物搅拌15分钟。用滴液漏斗在20分钟内，T≤20℃下加入乙腈（210ml，0.6L / mol），在5分钟内加入四甲基二硅氧烷（131.6g，0.98mol），之后将所得混合物缓慢加热至回流温度（42℃），保持回流3小时，使其冷却至22℃，然后搅拌16小时。在T≤35℃下30分钟内加入水（420ml，1.2L / mol），并将所得混合物强烈搅拌15分钟，分层，用水（70ml，0.2L / mol）洗涤有机层，然后在50℃下真空浓缩，得到2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩粗品。
将2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩粗品（62.0g，0.1mol）溶于乙酸乙酯（40ml）和2-丙醇（50ml）的混合物中，向所得混合物中加入活性炭（1.2g），并将所得混合物加热至回流，然后在回流下搅拌15分钟。将所得混合物用助滤剂过滤，用乙酸乙酯（10ml）洗涤滤器，合并滤液和洗液经16小时冷却至2℃，自发结晶。过滤沉淀物，用2-丙醇（50ml）洗涤， 60℃下真空干燥，得到固体2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩。
