2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩

【背景及概述】^[1][2]

2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩，CAS号为898566-17-1，分子式为C18H14FIS，分子量408.27200；PSA为28.24000；LogP为6.05800，密度1.533，沸点450.2ºC at 760 mmHg，闪点226.1ºC，折射率1.643。如果吸入，请将患者移到新鲜空气处；如果皮肤接触，应脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤，如有不适感，就医；如果眼晴接触，应分开眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗，并立即就医；如果食入，立即漱口，禁止催吐，应立即就医。对保护施救者的忠告如下：将患者转移到安全的场所，咨询医生，如果条件允许请出示此化学品安全技术说明书给到现场的医生看。若泄露，小量泄漏尽可能将泄漏液体收集在可密闭的容器中，用沙土、活性炭或其它惰性材料吸收，并转移至安全场所，禁止冲入下水道；若大量泄漏，构筑围堤或挖坑收容，封闭排水管道，用泡沫覆盖，抑制蒸发，用防爆泵转移至槽车或专用收集器内，回收或运至废物处理场所处置。

【制备】^[1][2]

方法1：以2-(4-氟苯基)噻吩为原料，制备2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩，反应方程式如下：

制备2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩具体反应步骤如下：

步骤1：4-氟-苯基溴化镁

向Mg（19.44g，0.8mol）中加入2-Me-​​THF（80ml，0.1L / mole），缓慢搅拌。将1-溴-4-氟-苯（142.8g，0.816mole）溶于2-Me-​​THF（200ml，0.25L / mole）中，并将25ml该溶液加入到Mg混合物中。将所得混合物加热至约43℃，在约40分钟内加入剩余的1-溴-4-氟苯溶液，同时将混合物保持在回流温度。用2-甲基-THF（40mL）冲洗添加1-溴-4-氟苯的加料漏斗，并将清洗液加入反应液。将所得混合物在90℃下搅拌1小时，冷却至20℃，得含有4-氟-苯基溴化镁的棕绿色溶液。

步骤2：2-（4-氟苯基）噻吩

将2-溴噻吩（130.4g，0.8mol）溶于2-Me-​​THF（240ml，0.3L / mole）中，并将所得混合物冷却至2℃，加入NiCl ₂（dppe）（2.11g，4.0mmol），在≤30℃下，加入步骤A制备的4-氟-苯基溴化镁溶液，得深红色溶液。然后将溶液在22℃下搅拌1.5小时，加入乙酸（91.7ml，1.6mol）的水（240ml，0.3L / mol）溶液，将所得混合物强烈搅拌15分钟，分层，用水（80ml，0.1L / mol）洗涤有机层，在75℃下真空浓缩，得到棕色油状的2-（4-氟苯基）噻吩。

步骤3：2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩

向91.7g 5-碘-2-甲基苯甲酸（91.7g，0.35mol）中加入DCM（350ml，1L / mol），在22℃下搅拌，用加料漏斗向所得混合物中加入亚硫酰氯（42.5g，0.35mol），将所得混合物缓慢加热至回流温度（此时混合物变成无色溶液并观察到气体逸出），搅拌1小时，冷却至2℃。将氯化铝颗粒（56.0g，0.42mol）分别为加入到所得混合物中，在2℃搅拌15分钟，然后用加料漏斗加入溶于DCM（0.5L / mol）中的2-（4-氟苯基）噻吩（0.35mol，89.7％w / w），温度升高至20℃。将所得混合物在20℃下搅拌2小时，然后冷却至2℃，加入剩余氯化铝颗粒（107.3g，0.805mol ），并将所得混合物搅拌15分钟。用滴液漏斗在20分钟内，T≤20℃下加入乙腈（210ml，0.6L / mol），在5分钟内加入四甲基二硅氧烷（131.6g，0.98mol），之后将所得混合物缓慢加热至回流温度（42℃），保持回流3小时，使其冷却至22℃，然后搅拌16小时。在T≤35℃下30分钟内加入水（420ml，1.2L / mol），并将所得混合物强烈搅拌15分钟，分层，用水（70ml，0.2L / mol）洗涤有机层，然后在50℃下真空浓缩，得到2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩粗品。

将2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩粗品（62.0g，0.1mol）溶于乙酸乙酯（40ml）和2-丙醇（50ml）的混合物中，向所得混合物中加入活性炭（1.2g），并将所得混合物加热至回流，然后在回流下搅拌15分钟。将所得混合物用助滤剂过滤，用乙酸乙酯（10ml）洗涤滤器，合并滤液和洗液经16小时冷却至2℃，自发结晶。过滤沉淀物，用2-丙醇（50ml）洗涤， 60℃下真空干燥，得到固体2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩。

方法2：以5-溴-2-甲基苯甲酸为原料制备2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩，具体步骤如下：

步骤1：在20℃下，向250mL三颈圆底烧瓶中装入5-溴-2-甲基苯甲酸（22.5g，0.10mol），二氯甲烷（100mL）和DMF（0.25mL）。加入草酰氯（12mL，0.13mol）使得内部温度保持在25℃以下，观察到剧烈的气体逸出，将反应混合物在氩气下搅拌过夜，减压除去挥发物，将所得残余物（酰氯化合物）溶于DCM（50mL）中并在氮气下放置一旁。

步骤2：在单独的500mL三颈圆底烧瓶中加入AlCl 3（15.0g，0.11mol）和100mL二氯甲烷。在冰浴中将悬浮液冷却至-10℃，然后加入2-（4-氟苯基）噻吩（18.2g，0.10mol），随后加入如上述步骤1中制备的混合物，30分钟后,除去冰浴并将所得混合物室温搅拌2-3小时，将所得混合物冷却至-120℃，缓慢加入水（20mL）、2N HCl（20mL）和庚烷（100mL）淬灭，形成沉淀，将所得混合物搅拌1-2h，然后过滤，得到黄色固体化合物，结构如下：

步骤3：向3.0L四颈圆底烧瓶中加入步骤2中制备的化合物（119g，0.317mol），三乙基硅烷（148mL，0.926 mol），二氯甲烷（700 mL）和乙腈（700 mL）。 在搅拌下将所得混合物在冰浴中冷却至-80℃，然后逐滴加入三氟乙醚合乙醚（115mL，0.915mol），温度不超过0℃。 将所得混合物温热至室温并搅拌过夜，减压浓缩，用IPA（1.0L）稀释，过滤并用水洗涤，得固体。 从IPA中重结晶固体，得黄色固体：

步骤4：将步骤3制备的化合物（100克，276.80 mmol），碘化钠（82克，553.59 mmol）和碘化铜（2.6克，13.84 mmol）加入1.0升四颈反应烧瓶，氩气下用甲苯（261mL），二甘醇二甲醚（56mL）和N，N'-二甲基 - 乙烷-1,2-二胺（2.7mL，27.68mmol）处理，并将所得混合物升温到110℃，反应完毕将所得混合物冷却至室温，然后通过Celite过滤，用EtOAc洗涤，并用NH4OH萃取，将有机相干燥（Na2SO 4），过滤并浓缩，得到固体。过滤固体，用庚烷重结晶，得到灰白色固体2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩：

【应用】^[1][2]

2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩可作为医药中间体，用于合成其他具有一定活性的化合物，如可用于制备具有抗钠依赖性葡萄糖转运蛋白（SGLT）抑制活性的化合物，结构如下：

【主要参考资料】

[1] Walter Ferdinand Maria Filliers;Janssen Pharmaceutica N.V.;Rudy Laurent;Maria Broeckx;Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation;Patrick Hubert J. Nieste;Masanori Hatsuda;Masahiko Yoshinaga;Mitsuhiro Yada;Christopher Teleha .Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT.US2010/99883A1, ;Page/Page column 40-41 ; US 20100099883 A1

[2] ABDEL-MAGID, Ahmed F.; (US).CHISHOLM, Maureen; (US).MEHRMAN, Steven; (US).SCOTT, Lorraine; (US).WELLS, Kenneth M.; (US).ZHANG-PLASKET, Fan; (US).NOMURA, Sumihiro; (JP).HONGU, Mitsuya; (JP).KOGA, Yuichi; (JP). PROCESS FOR THE PREPARATION OF COMPOUNDS USEFUL AS INHIBITORS OF SGLT .WO2009/35969 A1, ; Page/Page column 77 ; WO 2009/035969 A1