CETP抑制剂

CETP在高密度脂蛋白(HDL)介导的胆固醇逆转运过程中发挥着重要作用。周围组织中游离型胆固醇与HDL结合后，酯化成结合型胆固醇(胆固醇酯)并移至HDL核心，胆固醇酯通过CETP从HDL转移至LDL和VLDL，后两者被肝细胞表面的LDL受体和VLDL受体摄取入肝细胞后，经代谢合成胆汁最终排出体外，进而有效降低血液胆固醇水平，进而减少动脉粥样硬化发生。由此可见，CETP参与下的胆固醇逆转运是HDL抗动脉粥样硬化的重要机制。Obicetrapib是一款口服、选择性CETP抑制剂。CETP是一种将胆固醇从HDL-C（又称为好胆固醇）中转移到LDL-C（又称为坏胆固醇）中的转运蛋白。

Dalcetrapib (JTT-705, RO4607381)是一种rhCETP抑制剂，IC50为0.2 μM，提高血浆中高密度脂蛋白（HDL）胆固醇。Phase 3。

Target	Value
rhCETP	0.2 μM

Dalcetrapib调节胆固醇酯转运蛋白活性。在人血浆中加入Dalcetrapib可诱导胆固醇酯转运蛋白构象变化。人血浆中CETP诱导的前β-高密度脂蛋白在Dalcetrapib低于3µM是浓度不变但在其为10µM时增加 。Dalcetrapib可显着增加前β-高密度脂蛋白的形成。在人血浆中Dalcetrapib在浓度为9μM可抑制胆固醇酯转运蛋白50%活性。Dalcetrapib可在Hep G2细胞中抑制胆固醇酯转运蛋白活性，该抑制作用具剂量依赖性。

Dalcetrapib处理显着增加高密度脂蛋白胆固醇水平。在注射 [。Dalcetrapib在雄性日本白兔模型中以口服30mg/kg剂量可抑制胆固醇酯转运蛋白95%活性。Dalcetrapib分别增加血浆高密度脂蛋白胆固醇水平27%和54%。雄性日本白兔口服剂量30mg/kg或100mg/kg每日3次可显着增加血清中高密度脂蛋白胆固醇。 Dalcetrapib可显著增加HDL-C水平。Dalcetrapib处理兔5和7月后，和对照组相比，HDL 2-C比HDL 3-C比例明显增加，表明Dalcetrapib对胆固醇酯转运蛋白活性的抑制影响了高密度脂蛋白亚组分的的变化并优先增加HDL 2C含量。Dalcetrapib治疗增加血清酯酶活性和高密度脂蛋白相关的血小板活化因子乙酰水解酶活性，但可降低血浆溶血磷脂酰胆碱浓度。