头孢匹胺
头孢匹胺 性质
| 熔点 | 213-215° (dec) |
|---|---|
| 密度 | 1.75±0.1 g/cm3(Predicted) |
| 储存条件 | -20°C Freezer, Under Inert Atmosphere |
| 溶解度 | 可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许） |
| 形态 | 固体 |
| 酸度系数(pKa) | 2.62±0.50(Predicted) |
| 颜色 | 白色 |
头孢匹胺 用途与合成方法
头孢匹胺为半合成的第三代头孢菌素类抗生素。其体外抗菌活性与洛美沙星相仿，但半衰期明显较洛美沙星为长。该药1985年在日本上市后已广泛应用于临床治疗细菌感染，取得良好疗效，不良反应少见而轻微。本品的特点为具有广泛的抗菌谱和杀菌力，对革兰阳性菌、阴性菌及厌氧菌均有强大的抗菌活力，对β内酰胺酶相当稳定。
头孢匹胺临床主要用于敏感菌感染引起的咽喉炎、扁桃体炎、急慢性支气管炎、肺炎、肺化脓性疾病、肾盂肾炎、膀胱炎、前列腺炎、脑膜炎及妇科感染等。对革兰氏阳性菌有很强的抗菌活性、对包括革兰氏阴性菌在内的细菌亦有广谱抗菌活性。同时，对绿脓杆菌等葡萄糖非发酵革兰式阴性杆菌有很强的抗菌活性，本药的作用为杀菌，并对各种细菌产生的β-内酰胺酶稳定，用于实验性感染(小鼠)时，呈现优良的治疗效果。对青霉素类，其它头孢菌素类或氨基糖苷类抗生素耐药的细菌,尤其是对绿脓杆菌敏感。作用机制与青霉素结合蛋白(PBP)的1A，1B及3有很强的亲合性，抑制细菌细胞壁的合成，从而发挥杀菌作用。
对绿脓杆菌的最低抑菌浓度（MIC）为0.78～3.13μg/ml，对金葡菌属的MIC为0.39～0.78μg/ml,大肠杆菌的MIC为0.39μg/ml，对变形杆菌属的MIC为0.05～6.25μg/ml。对厌氧菌中消化球菌、消化链球菌的MIC80分别为0.78μg/ml和0.39μg/ml。
（1）将化合物D‑a‑(4‑羟基‑6‑甲基烟酰胺)‑P‑羟基苯基乙酸钠溶于有机溶剂中，并在‑25~‑20℃的温度下，在碱的催化下经活化剂活化，制得混合酸酐的溶液（a）；
（2）将化合物7‑氨基‑3‑(1‑甲基‑1H‑四唑‑5‑硫代甲基)‑8‑氧代‑5‑硫杂‑1‑氮杂双环[4.2.0]辛‑2‑烯‑2‑羧酸（7‑TMCA）溶于有机溶剂中，并在20‑25℃的温度下加入硅烷化试剂进行硅烷化保护反应，反应完全后冷却到‑25~‑20℃得到溶液（b）；
（3）将溶液（a）与溶液（b）混合，并向所得的混合溶液中加入三乙胺，在‑25~‑20℃的温度下反应完全后，加入到水溶液中并调节pH值，得到头孢匹胺。
头孢匹胺又称头孢匹胺钠，白色至带黄白色结晶性粉末，无臭，味苦。极易溶于二甲基甲酰胺，易溶于水，微溶于甲醇，极微溶于乙醇，几不溶于氯仿、丙酮、四氢呋喃、乙腈或正己烷。
化合物(Ⅲ)(0.2mo1)和N-甲基吗啉(0.2mo1)溶于420ml乙腈中，搅拌下冷却至-20～-15℃。加入氯甲酸异丁酯(0.2mo1)，在-20～-15℃下维持10min。加入化合物(Ⅳ)(从0.42molN，O-双(三甲基硅基)乙酰胺和0.2mol化合物(Ⅳ)的游离胺在350ml乙腈中反应制得)，在-15℃下搅拌2h。缓慢升至5℃，并在5℃下再搅拌1h。加入25ml甲醇，过滤除去未反应的化合物(Ⅳ)的游离胺。滤液真空浓缩至干，剩余物溶于10%碳酸氢钾水溶液。用乙酸乙酯洗2次，然后加入新鲜的乙酸乙酯，在0～5℃和搅拌下用2mol/L盐酸调至Ph=2。分出有机层，水层用乙酸乙酯提取2次。有机层合并，用氯化钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂，剩余物用二氯甲烷处理。过滤收集沉淀，用二氯甲烷洗，真空干燥，得到化合物(V)，熔点127～134℃(分解)。
10mmol化合物(V)在30ml三氟乙酸的6ml苯甲醚中，在室温搅拌20min。在搅拌下，将该溶液加到400ml乙醚中。过滤收集沉淀，用乙醚洗，真空干燥，得化合物(Ⅵ)，不用提纯，直接用于下步反应。
30mmol三乙胺和10mmol化合物(Ⅶ)溶于30～50ml二甲亚砜，在搅拌下加入10mmol化合物(Ⅵ)，然后在室温下搅拌30min。过滤除去痕量的不溶物，在搅拌下将滤液加到600～1000ml丙酮中。过滤收集沉淀，用丙酮洗，真空干燥。然后将其溶人40～80ml水和40～80ml甲醇(或乙腈)，如有不溶物，过滤除去。在5～15℃下，用2mol/L盐酸调至Ph=2。滤集沉淀，用水-甲醇(或乙腈)洗，真空干燥。最后用制备液相色谱提纯，得到头孢匹胺。
