头孢匹胺的应用及制备

概述^[1][2]

头孢匹胺（ Cefpiramide ）属于第三代头孢菌素类抗菌药，对革兰氏阳性菌具有很强的抗菌作用。自日本住友制药公司和山之内公司联合开发，并于 1985 年在日本首次上市后，随后已在世界多个国家上市销售。现有的头孢匹胺的制备方法有多种，例如，通过 7‑ACA 与 DHPG 在 7‑ 位缩合，再与 6‑ 甲基 ‑4‑ 羟基烟酸反应，最后于母体 3‑位与 MTTA 缩合得到头孢匹胺，但是，在这些方法中，通常来说 DHPG 的手性中心和β ‑ 内酰胺环会多次参与反应，由于 DHPG 易消旋，且头孢的β ‑ 内酰胺容易破坏，条件不易控制，因而实用性不强。

应用^[3]

头孢匹胺为广谱头孢菌素，但主要对革兰阳性菌作用强，对铜绿假单胞菌等不酵解葡萄糖的革兰阴性菌，也有很强的抗菌活性。主要敏感菌有葡萄球菌属、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、克雷白菌属、肠杆菌属、流感杆菌属、不动杆菌属及拟杆菌属等。其可用于敏感菌引起的败血症、呼吸道、胆道、泌尿生殖系统感染、脑膜炎、口腔外科感染等。

药代动力学^[3]

肌内注射0.5 g，T_max为1h，血浆 T_1/2为4h。本品大量向肝、胆道组织移行。向女性生殖器、腹腔渗出液、口腔组织液、扁桃体及痰液移行良好。主要以原形随尿及胆汁排泄，24 h内 尿排泄率为21%～23%。

药物相互作用^[4]

1） 禁止饮酒或含酒精性饮料。同时服用可出现颜面潮红、恶心、心动过速、多汗、头痛等症状，其机理尚不明确，可能是头孢结构上3位上连接的N-甲硫四唑硫代甲基引起的戒酒样症状。

2）同服抗凝药可能会产生协同作用，导致出血。

3）同时使用时注意事项

注意事项^[3]

对头孢菌素类和青霉素类过敏者禁用。早产儿、新生儿，以及对利多卡因或酰胺类局部麻醉药有过敏史的病人禁用。肝、肾功能不全、全身状况差的病人、孕妇慎用。用药期间及停药后一周内禁止饮酒。本品虽对肾脏无毒性，但可出现尿素氮和转氨酶升高等。

制备^[1-2]

一种头孢匹胺的制备方法，包括以下步骤：

（ 1 ）将化合物 D‑a‑(4‑ 羟基 ‑6‑ 甲基烟酰胺 )‑P‑羟基苯基乙酸钠溶于有机溶剂中，并在 ‑25~‑20 ℃的温度下，在碱的催化下经活化剂活化，制得混合酸酐的溶液（ a ）；

（ 2 ）将化合物 7‑ 氨基 ‑3‑(1‑ 甲基 ‑1H‑ 四唑 ‑5‑ 硫代甲基 )‑8‑ 氧代 ‑5‑ 硫杂 ‑1‑ 氮杂双环 [4.2.0] 辛 ‑2‑ 烯 ‑2‑ 羧酸（ 7‑TMCA ）溶于有机溶剂中，并在 20‑25 ℃的温度下加入硅烷化试剂进行硅烷化保护反应，反应完全后冷却到 ‑25~‑20 ℃得到溶液（ b ）；

（ 3 ）将溶液（ a）与溶液（ b ）混合，并向所得的混合溶液中加入三乙胺，在 ‑25~‑20 ℃的温度下反应完全后，加入到水溶液中并调节 pH 值，得到头孢匹胺。

方法2：一种制备头孢匹胺酸的方法，所述方法采用N，O‑双三甲硅基乙酰胺作为反应物 (6R，7R)‑3‑[(1‑甲基‑1H‑四唑‑5‑基)硫甲基]‑7‑氨基‑8‑氧代‑5‑硫杂‑1‑氮杂双环[4.2.0]辛‑2‑烯‑2‑羧酸的三甲基氯硅烷基保护剂。方法包括以下步骤：

1) 将(6R，7R)‑3‑[(1‑甲基‑1H‑四唑‑5‑基)硫甲基]‑7‑氨基‑8‑氧代‑5‑硫杂 ‑1‑氮杂双环[4.2.0]辛‑2‑烯‑2‑羧酸(7‑ATCA)加入二氯甲烷中搅拌，再加入N，O‑双三甲硅基乙酰胺(BSA)进行三甲基氯硅烷基保护反应，搅拌反应至溶清；

2) 将D‑α‑(6‑甲基‑4‑羟基烟酰胺)‑4‑羟基苯基乙酸(HOPG‑NAD，匹胺 7位侧链，)溶解于N，N‑二甲基甲酰胺(DMF)中，降温至‑60～‑50℃，滴加氯甲酸乙酯(ECF)和N‑甲基吗啉(N‑MMP)进行反应，反应时间为例如1小时；

3) 将步骤1)所得溶液滴加至步骤2)所得溶液中，于‑60～‑50℃反 应4‑6小时，优选地，于‑55℃反应4小时；

4) 将步骤3)所得溶液升温至0～10℃，搅拌滴加碳酸氢钠溶液，水解(以脱去头孢匹胺酸的保护基，并且将反应产物成盐溶于水中，方便后面提取)，过滤，滤液静置分层，有机相加水萃取二次，合并所得水相，加入丙酮，调pH至1～2，析晶，即得。

主要参考资料

[1] CN201210481064.9 头孢匹胺的制备方法

[2] CN201110322357.8 一种制备头孢匹胺酸的方法

[3] 最新药物手册

[4] 注射用头孢匹胺说明书