T0070907

T0070907是一种有效的，选择性PPARγ抑制剂，无细胞试验中IC50为1 nM，比作用于PPARα和PPARδ选择性高800倍以上。T0070907 在ME-180和SiHa细胞中可显著降低 DNA-PKcs 和 RAD51 蛋白的表达水平。

Target	Value
PPARγ (Cell-free assay)	1 nM

T0070907是一种强有效和选择性的PPARγ抑制剂。具有明显的亲和性，IC50为1 nM。T0070907共价结合在 PPARγ 313位的半胱氨酸螺旋3上。T0070907阻断PPARγ在基于细胞的报告基因和脂肪细胞分化过程中功能。与它的PPARγ拮抗剂功能一致, T0070907在均相时间分辨荧光法分析中阻断激动剂诱导的共激活因子朝PPARγ富集并能在谷胱甘肽S-转移酶Pull-down实验和PPARγ/维甲酸X受体（RXR）α依赖的凝胶移位分析中促进转录辅阻遏物NcoR朝PPARγ富集。受体突变体研究显示T0070907通过影响PPARγ中配体结合的第12螺旋区域结构来调节PPARγ与这些辅因子的相互作用。有趣的是T0070907诱导的NCoR 在PPARγ/RXRα 异二聚体处富集可被RXRα 激动剂LGD1069完全逆转, T0070907 处理对LGD1069诱导的共激活因子在PPARγ/RXRα 异二聚体处富集仅有轻微影响。T0070907处理抑制细胞增殖，入侵和迁移但并不明显影响细胞凋亡。利用显性失活(Δ462)受体研究分子抑制得到相似结果。T007也可以使PPARγ磷酸化水平以及DNA结合能力下降并且可能直接影响促分裂原活化蛋白激酶的信号通路。

脂多糖预处理可以明显改善肾功能不全，减轻肝细胞损伤和循环衰竭，降低严重内毒素血症引起的血浆中白细胞介素-1的上升。T0070907可以减弱上述所有脂多糖预处理带来的有益效果。

A cell-permeable chloro-nitro-benzamido compound that acts as a potent, specific, irreversible, and high-affinity antagonist of PPARγ with a Ki of 1 nM. Displays >800-fold greater selectivity for PPAR γ over PPARα and PPARδ (Ki = 0.85 μM and 1.8 μM, respectively). Blocks hormone- and agonist-induced adipogenesis in 3T3-L1 cells. It suppresses interactions between PPARγ and coactivator-derived pepti des, while promotes the recruitment of corepressor-derived peptides. Shown to modulate the interaction of PPARγ2 with the cofactor proteins through covalent binding to Cys313 in its ligand-binding dom ain.

一般步骤：向2-氯-5-硝基苯甲酸（0.500 g，2.48 mmol）的二氯甲烷（8.3 mL）溶液中缓慢加入草酰氯（0.239 mL，2.73 mmol），随后加入N,N-二甲基甲酰胺（1滴）作为催化剂。将反应混合物在室温下搅拌2小时，以完成酰氯的生成。随后，向反应体系中加入三乙胺（0.691 mL，4.96 mmol）作为碱，接着缓慢加入吡啶-4-胺（0.467 g，4.96 mmol）的二氯甲烷（1 mL）溶液。将反应混合物在室温下继续搅拌16小时，以确保酰胺化反应完全。反应完成后，通过快速柱色谱法进行纯化，采用0-100%乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，得到目标化合物2-氯-5-硝基-N-(吡啶-4-基)苯甲酰胺，为褐色固体（0.401 g，收率58%）。产物结构经1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 11.10（s, 1H）, 8.64-8.45（m, 3H）, 8.37（dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H）, 7.92（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.73-7.61（m, 2H）；13C NMR（101 MHz, DMSO-d6）δ 163.67, 150.56, 146.14, 145.04, 136.95, 131.40, 126.06, 124.00, 113.68；ESI-MS m/z 278（[M + H]+）确认。

参考文献：

[1] Patent: WO2016/168059, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 160