依普利酮

依普利酮是一种新型选择性醛固酮受体拮抗剂，2002年被国家食品与药品管理局批准应用于临床，纯品为白色或类白色晶体，拮抗醛固酮作用较螺内酯强，且对雄激素和黄体酮受体的亲和力极低，不良反应小，对治疗高血压、心力衰竭和心肌梗死有确切疗效，不良反应较少，耐受性好，是螺内酯的良好替代药物。对联用多种降压药未能控制的重度高血压，加用依普利酮可使血压明显降低，尤其收缩压下降更为显著。与血管紧张素转化酶抑制因子(ACEI)和β受体阻滞剂联用治疗对严重心力衰竭和心肌梗死可提高患者生活质量和降低死亡率。

依普利酮选择性作用于醛甾酮受体，对盐皮质激素受体具高度选择性，而对雄激素和孕酮受体作用较小，对盐皮质激素的亲和力是螺内酯的 15~20倍，而对雄激素和孕激素受体的亲和力比螺内酯小 500 倍，所以较少发生性激素相关的不良反应。依普利酮可降低高血压，因醛甾酮在肥胖性高血压的病理生理过程中可能有重要作用，所以依普利酮对饮食所致肥胖相关的高血压也有良好的降压作用；此外，依普利酮可显著减轻肾小球的超滤作用，因此可减轻高血压患者的蛋白尿，对于合并糖尿病的高血压患者，这种肾脏保护作用更为明显。 依普利酮不是 CYP1A2、CYP3A4、CYP2C19、CYP2C9 或CYP2D6的抑制药，不抑制二氯酚酸、哌醋甲酯、氯沙坦、胺碘酮、地塞米松、苯妥英钠、非那西丁、右美沙芬、美托洛尔、甲磺丁脲、氨氯地平、阿司咪唑、西沙必利、地西泮、17- 乙炔雌二醇、氟西汀、洛伐他汀、甲基强的松龙、咪唑安定、硝苯地平、格列本脲和华法林等药的代谢。 依普利酮最常见的副作用包括：咳嗽、腹泻、腹痛、心绞痛、心肌梗死、蛋白尿、头痛、眩晕、疲乏、流感样症状等。其他副作用有：男性乳房发育、不正常阴道出血；升高（血钾、甘油三酯、胆固醇、谷丙转氨酶、γ-谷氨酰转移酶、肌酐、尿酸水平），血钠水平降低等。

1)于溶剂中，副反应抑制剂存在的条件下，在三氯乙腈、氧化剂及磷酸盐缓冲体系中，17α-羟基-3-酮-γ-内酯-孕甾-4，9(11)-二烯-7α，21-二羧酸甲酯IV进行双键选择性环氧化制备依普利酮粗品，反应式如下：

2)依普利酮粗品重结晶得到依普利酮精品。

醛固酮具有多种病理生理作用，可以引起中枢性高血压，加速内皮损伤（儿茶酚胺增强其作用），降低心率变异，诱发室性心律失常，促进钠潴留、钾和镁丢失， 促进心肌纤维化、坏死及炎症，损害纤维蛋白溶解系统。
血管紧张素转化酶抑制剂(亦称血管紧张素转化酶抑制因子，简称ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂ARB可以抑制肾上腺素分泌醛固酮，但经过一段时间治疗后，醛固酮的释放量有所恢复，其血浆浓度甚至可能超过基线水平。尽管经过充分的ACEI和ARB治疗，仍可发生醛固酮所致的损害，因此，有必要采用醛固酮受体拮抗剂治疗高血压。根临床研究表明采用ACEI或ARB治疗后血压控制不满意的病人，可以加用依普利酮治疗。
非选择性醛固酮受体拮抗剂螺内酯可以降低充血性心力衰竭病人病死率，但是男性乳腺增生症等与性激素相关的副作用，限制了其在高血压治疗方面的应用。 抗高血压药，具有对醛固酮受体选择性强、降压效果好，作用持久等特点，并可逆转或减轻醛固酮对心血管的许多不利影响。 强心药