生长抑素

生长抑素(somastotatin，SST)是一种生长抑制激素，最初由Brazen等1973年从动物下丘脑中发现，主要有14和28个氨基酸两种活性形式。它广泛分布于中枢和外周神经系统以及胃肠道内，亦存在于大鼠和人的心脏中，在胃肠道粘膜内，生长抑素由D细胞所释放，其含量以胃窦和胃体部最高。生长抑素可抑制蛙皮素、α-脱氧葡萄糖等的分泌，降低肾素活性，产生降压效应；生长抑素对离体豚鼠心脏有负性肌力作用，在furosemide存在时它可以进一步降低其心脏指数和动脉血压；它可以通过调节消化道激素分泌，稳定细胞膜，对其起到保护作用。此外，生长抑素对全部胃肠道的分泌均有抑制作用。
奥曲肽(octreotide)是第一个人工合成的SST的类似物(SSTA)，它保留了天然SST的功能氨基酸序列。研究发现，奥曲肽联合内皮细胞生长因子可诱导血管生长抑制;奥曲肽可通过降低胃癌细胞VEGF表达而抑制胃癌的侵袭和转移；用奥曲肽治疗结肠癌肝转移，患者疼痛、疲劳等症状明显缓解，生活质量明显提高，肝转移病灶稳定且无新病灶出现。
奥曲肽可抑制生长激素、促甲状腺激素、胃肠道和胰腺内分泌激素的病理性分泌过；可选择性地减少门静脉及其侧枝循环血流量和压力；降低食管胃底静脉的压力；抑制胰高糖素的分泌和拮抗胰高糖素对内脏血管的扩张作用，而对全身血液动力学影响小；可抑制胆囊的排空，抑制胆囊收缩素，促胰液素的分泌，减少胰酶的损伤作用；对Oddi括约肌具有松弛作用，有利于胰液的排泄；可抑制胃酸-胃蛋白酶和胃泌素的分泌，可改善胃粘膜血液供应；本品可抑制胃肠蠕动。用于门脉高压所致的食管及胃底静脉破坏出血；应激性溃疡及消化性溃疡所致出血；预防和治疗急性胰腺炎及其并发症；治疗胰瘘和胃肠道瘘管，以及其他突眼性甲状腺肿、肢端肥症、特发性假性肠梗阻。 生长抑素(SS)为环状 14 肽，它的第 3 位和第 14 位半胱氨酸以二硫键连接，是 SS 最主要的一种生物活性物质。其结构为：H-A/ a-G/ a-cys-lys-Asn-P he-Trp。1978年 Hirschman 等认为该环中仅7位~10 位的4个氨基酸具有生物活性，其他 10 个氨基酸主要起维持这4个氨基酸适当结构的作用。在猪、绵羊、 大鼠、小鼠、牛等许多种属动物的脑、胰、胃肠道发现多种SS样的肽，首次报道 SS存在不同结构，并且这些肽多为大分子物质。1980年又提取到一种 28 肽( SS28)，其结构包括完整的SS14 结构，但在 N-末端增加了14个氨基酸；在人单核细胞、树突细胞、骨髓以及其他淋巴组织还表达一种 SOM 样肽，称为Cor tistatin( CST)。

图1为注射用生长抑素 1.生长抑素(SS) 的分布：
(1)神经系统 SS 在神经系统中分布不均匀。研究估计，下丘脑SS占鼠脑内SS的28 %，大脑皮质占22 %，隔区和视前区占18%，丘脑占12%，脑干占11 %，中脑占7%。
(2)消化系统 胰腺：鼠胰腺 D 细胞中含有 SS。D 细胞与位于胰腺周边分泌糖原的A 细胞和胰岛中央分泌胰岛素的 B 细胞紧密接触，有直接向 A、B 细胞释放 SS 的旁分泌作用，同时A、B 及 D 细胞本身有SS 受体。
胃肠道：色谱分析表明，人体胃肠道 SS 90% 以上存在于上皮内分泌细胞中，这种上皮细胞也称为D细胞。其余SS则存在于肌层的神经组织内。胃、十二指肠中SS以 SS-14 为主，而胃肠道下段以 SS-28 居多。通过放射免疫法分 析测定，胃底和胃体含SS量占胃肠道组织的50 %，最高浓度在幽门区，其次为胃体、十二指肠等。胃肠道 D 细胞位于隐窝的深部，细胞表面有微绒毛伸入管壁，通过化学刺激调节SS的分泌。研究表明，胃肠道黏膜下丛和肠系膜丛还有内源性SS分泌神经元。
(3)其他器官 研究发现，SS 还存在于人甲状腺的滤泡旁细胞、胎盘和肾脏、肾上腺髓质等部位。通过免疫反应发现蟾蜍的膀胱上皮和肾远曲小管、集合管也有 SS 的分布，同时在输卵管、胸腺、唾液腺、松果体也发现含 SS 的细胞。另有实验表明，鼠的胸腺中也有 SSRNA 表达。
2.生长抑素的受体类型及分布：
SS 的作用是通过膜上生长抑素受体(SSTR)介导。SSTR 通过G蛋白与腺苷酸环化酶( adenyl cyckase，A C)、钾离子通道、钙离子通道相偶联，作用于细胞内相应的效应系统 。后来研究还发现通过特异的SSTR，SS 还具有抑制细胞增生的作用。SSTR 结构上是完整的糖蛋白，人、鼠的SSTR亚型各有5种，即 SSTR1~SSTR5。其中SSTR2又存在 SSTR2A 与SSTR2B两中变异体，分别含有369 个和 356 个氨基酸残基。根据他们对配基亲和力的不同，又将 SSTR分为两类：一类为SSTR1 与SSTR4 ，另一类为 SSTR2、SSTR3、SSTR5。多数SS 靶组织可同时表达复合型 SSTR 亚型，如SSTR3、4、5 主要分布在脑组织中。此外，SST R3在胰腺、SSTR4 在肾上腺、SSTR5 在肺和胰腺也有分布；SSTR1-2 在脑组织、甲状腺、胃肠、肝、胰等均有不同程度的表达。另外，资料表明，人的所有主要淋巴器官包括胸腺、脾脏、淋巴结、扁桃体和肠道相关淋巴组织都有 SSTR分布。 生长抑素是人工合成的环状十四氨基酸肽，其与天然生长抑素在化学结构和作用机理上完全相同。生理性生长抑素主要存在于下丘脑和胃肠道。
通过静脉注射生长抑素可抑制生长激素、甲状腺刺激激素、胰岛素和胰高血糖素的分泌，并抑制胃酸的分泌。它还影响胃肠道的吸收及动力、内脏血液和营养功能。
生长抑素可抑制胃泌素和胃酸及胃蛋白酶的分泌，从而治疗上消化道出血，可以明显减少内脏器官的血流量，而又不引起体循环动脉血压的显著变化，因而在治疗食道静脉曲张出血方面有一定的价值。
生长抑素可减少胰腺的内分泌和外分泌，用以预防和治疗胰腺外科手术后并发症。
生长抑素还可以抑制胰高血糖素的分泌，从而有效地治疗糖尿病酮症酸中毒。 以每小时75μg的速度静滴本品，在15分钟内达血药浓度高峰，为1250ng/L（健康人内源性生长抑素血浆浓度一般仅在 175ng/L以下），代谢清除率约为 1L/min，半衰期为2.7分钟。静注血浆半衰期为1.1～3分钟；肝脏病人，半衰期为1.2～4.8分钟；慢性肾衰病人，半衰期为 2.6～4.9分钟。本品在肝脏中通过肽链内切酶和氨基肽酶的作用被代谢，主要经肾脏排泄。
有关生长抑素的结构特征、分布、药理作用、药代动力学、适应症、不良反应、药物相互作用等是由Chemicalbook的旭艳编辑整理。（2016-04-14） 1. 用于严重急性食道静脉曲张出血。
2. 用于严重急性胃或十二指肠溃疡出血，或并发急性糜烂性胃炎或出血性胃炎。
3. 用于急性胰腺炎及胰腺手术后并发症的防治。
4. 用于胰瘘、胆瘘和肠瘘的辅助治疗。
5. 用于糖尿病酮症酸中毒的辅助治疗。
6. 用于肢端肥大症、胃泌素瘤、胰岛素瘤、血管活性肠肽瘤的治疗。 静脉给药，通过慢速冲击注射（3～5分钟）250μg或以250μg/h的速度连续静脉滴注给药\（一般用药量为35μg/kg·h）。对于连续静脉滴注给药，须用本品3000μg配制能够使用12小时的药液（溶剂可为生理盐水或5%葡萄糖注射液）。
1. 严重上消化道出血（包括食道静脉曲张出血）：首先以250μg缓慢静脉注射（用1ml生理盐水配制）作为负荷量，而后立即以250μg/h的速度持续静脉滴注。出血停止后（一般在12～24小时内），继续用药48～72小时，以防再次出血。通常的治疗时间是5日(120小时)。
2. 胰瘘、胆瘘、肠瘘的辅助治疗：持续静脉滴注250μg/h，直到瘘管闭合后（2～20天），闭合后继续用药1～3天，而后逐渐停药，以防反跳作用。这种治疗可以用作全胃肠外营养的辅助措施。
3. 急性胰腺炎：应尽早用药。静脉滴注250μg/h，连续用药72～120小时。为预防手术患者发生外周和手术后的胰腺炎，以及防止内镜逆行胰胆管造影(ERCP)或括约肌成形术所引起的胰腺并发症，应于术前2～3小时开始用药，连续静脉滴注250μg/h至手术后24小时。
4. 胰腺炎手术后并发症的防治：手术开始时静脉滴注250μg/h，手术后持续5天。
5. 糖尿病酮症酸中毒的辅助治疗：以100～500μg/h的速度连续静脉滴注，作为胰岛素治疗（10U冲击后1～4.8U/h静脉滴注）的辅助措施。一般在3小时之内缓解酮症酸中毒，4小时内可以使血糖恢复正常。 可出现恶心、呕吐，较少见眩晕、面部潮红、腹痛、腹泻和血糖轻微变化。国外不良反应：出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻和腹部痉挛性疼痛;在患者静脉用药期间出现白细胞增多；罕见于输注本品时发生头痛的报道；在用药期间罕见出现心律失常，如室性期间收缩，正常人的血压和脉搏有短暂升高，但在高血压患者中，血压反而降低;在治疗期初期，可能引起短暂的血糖水平下降，有些非糖尿病患者用药时出现糖耐量异常，在Ⅰ型糖尿病患者用药期间胰岛素需要下降，血糖控制改善。有发生危及生命的水潴留伴低钠血症的个案报道。皮肤有个案报道用药20小时后出现红皮病，停药后消失；尚有停药反应，如出现生长激素和其他激素反跳性的分泌过多，在肠外瘘的患者中一旦停药，漏出量会产生及跳效应。 1.本品可延长环己烯巴比妥导致的睡眠时间，而且加剧戊烯四唑的作用，所以不应与这类药物或产生同样作用的药物同时使用。
2.与戊四氮合用，可增强后者作用，不可合用。
3.本品对阿片类镇痛药有拮抗作用，二者可用，可能会降低吗啡的镇痛作用。
4.由于生长抑素与其他药物的相互作用尚未明确，所以建议应单独给药。 1. 由于本品抑制胰岛素及胰高血糖素的分泌，在治疗初期会导致血糖水平短暂的下降。
2. 胰岛素依赖型糖尿病患者使用本品后，每隔3～4小时应测试一次血糖浓度，同时给药中尽可能避免用葡萄糖。必要的情况下应同时使用胰岛素。
3. 在连续给药过程中，应不间断地注入，换药间隔最好不超过3分钟。有可能时，可通过输液泵给药。 1. 对本品过敏者禁用。
2. 孕妇及哺乳期妇女禁用。 有毒物质 高毒 静脉-大鼠 LD50: 21 毫克/公斤; 静脉-小鼠 LD50: 33 毫克/公斤 可燃; 火场分解有毒氮氧化物, 硫氧化物烟雾 库房低温通风干燥; 与食品原料分开存放 水, 二氧化碳, 干粉, 砂土