多非利特

Dofetilide (UK-68798) 是一种选择性的potassium channel ((hERG))阻断剂，用作III型抗心律失常药。

Target	Value
Potassium channel

在爪蟾卵母细胞离体培养中，Dofetilide阻断HERG电流。 在豚鼠心肌中，Dofetilide（1 μM）降低IKR的幅度到对照组电流的61％，如通过200毫秒的测试脉冲和去激活尾电流IKR的分析测量。 在完整犬心脏中，Dofetilide增加apico-基底视差，是尖端比基底的明显更多的ERPs的增加。

在陈旧性心肌梗死（MI）犬中，Dofetilide（100 毫克/公斤，腹腔注射）不抑制由两级冠状动脉结扎和肾上腺素或冠状动脉结扎和再灌注引起的心律失常，但由PES所致抑制折返心律失常。在食用digitalis arrhythmia的狗中，Dofetilide还显示出了抗心律失常作用。Dofetilide增加QT间期，并显示这样的其它III类药物负性变的效果，但是与其他类的不同在抗心律失常型材三剂，例如D-索他洛尔，E-4031，并在其不阻止的MS-551心室纤颤（VF）立即冠状动脉再灌注后的发生，并且对digitalis arrhythmia失常某些抗心律失常作用。 在SD大鼠中，Dofetilide导致再吸收的增加，和阶段依赖性畸形。 从乙酸乙酯-甲醇(10：1)结晶，熔点147～149℃；从己烷-乙酸乙酯结晶，熔点151～152℃；也有报道为白色结晶性固体，熔点161℃。pKa 7.0，9.0，9.6。分配系数(Ph=7.4)：0.96。 选择性钾通道激动剂，为Ⅲ类抗心律失常药，用于心房纤颤和心房扑动。 用于心房纤颤（AF）和心房扑动（AFL）病人维持和转换成正常的窦性心律。 1.5g(8mmo1)N-甲基-4-硝基苯乙胺(I)和1.55g(7.7mmo1)2-[4-硝基苯氧基]乙溴(Ⅱ)溶于50ml乙腈，加入1.25g碳酸钾和1.2g碘化钠，搅拌回流72h。浓缩至于，剩余的油性固体在100ml 2mol/L碳酸氢钠水溶液和100ml乙酸乙酯之间进行分配。水层再用50ml乙酸乙酯提取2次，乙酸乙酯层合并，用饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。再用乙醇结晶，得到1.7g化合物(Ⅲ)，收率64%，熔点74℃。
化合物(Ⅲ)(1.5g，4.5mmo1)溶于100ml乙醇，在Raney镍催化，0.303MPa的氢压下，于室温搅拌16h。过滤，滤液浓缩至干。剩余的油状物再溶于乙醚，过滤，浓缩。再用1：1的乙酸乙酯-石油醚(60～80℃)混合液重结晶，得到0.90g化合物(Ⅳ)，收率72%，熔点73～74℃。
化合物(Ⅳ)(0.75g，2.6mmo1)和甲磺酸酐(1.0g，4mmo1)溶于50ml干燥二氯甲烷，在室温下搅拌过夜。浓缩，剩余油状物在50ml 2mol/L碳酸氢钠水溶液和50ml乙酸乙酯之间进行分配。水层再用乙酸乙酯(2×25m1)提取，乙酸乙酯层合并，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。剩余的固体用乙酸乙酯-甲醇(10：1)结晶，得0.6g多非利特，收率51%，熔点147～149℃。