伊布利特

Ⅲ类抗心律失常药物是一类非特异性或特异性延迟或阻断K+外流的药物，K+通道广泛分布于心脏、心血管等部位。在众多种钾通道中，最重要的是快速激活延迟整流性钾电流 (Ikr) 通道：其激活、失活都快，是复极3位相（快速复极 相）最重要的K+电流。其次是缓慢激活延迟整流钾电流( Iks) 通道，其激活和失 活慢，而电流强度大，主要在复极的2、3位相末期开放，Iks通道主要分布在心 外膜心肌细胞。根据对不同 K+通道的作用 特点，Ⅲ类抗心律失常药物分为3个亚型： 1.Ikr 阻滞剂：阻断Ikr通道，包括索他洛尔、多菲利特和伊布利特。
2.兼有Ikr和 Iks 阻滞剂：同时阻滞两种通道的药物，包括胺碘酮和替地沙米。
3.Iks阻滞剂：尚无，正在研制中。
伊布利特( Ibutilide ) 化学名为 (±)-N-[ 4-[ 4- (乙基庚基氨基)-1 -羟丁基] 苯基] 甲磺酰胺，是一种Ⅲ类抗心律失常药物，但其作用机制与其它的 Ⅲ类抗心律失常药不同，更与其它类抗心律失常药作用机制不同。它即是β-肾上腺素受体拮抗剂的同系物，又是一种甲基磺胺类化合物，通过可高度选择性抑制心肌细胞快速激活的钾通道电流( Ikr)，激活缓慢内向钠通道电流( INa) ，促进内向L型钙电流( ICa-L)，延长动作电位时程，延长QT间期和有效不应期，对房扑房颤有较好的转复作用，疗效明显优于传统转复房扑房颤的药物，尤其对房扑患者更为适用，并且对其他类型的心律失常也被证实有一定的疗效 伊布利特临床应用虽可能会出现Tdp等不良反应，但其发生率较低，且发生时间早，易于用药过程早期监测，并可被预防和纠正。
伊布利特做为一种新型的Ⅲ类抗心律失常药物，于1995年12月被美国国 家食品药品监督管理局批准，用于90天内发生的持续性心房颤动和心房扑动的 快速转复治疗，国外15年的临床应用已积累大量的经验。我国生产的伊布利特于2007年获中国国家食品药品监督管理局(SFDA)批准上市。 近年来，对药物应用的安全性问题越来越受到重视，2010年4月 ACC/AHA发表的“院内获得性尖端扭抟型室性心动过速防治专家共识”则能证实这一趋势。伊布利特在有效与安全方面的双重性十分突出，一方面抗心律失常作用的有效性高；另一方面，兼有不良的心脏电生理作用，能引发一定的TdP。因此，应用伊布利特有效治疗心律失常的同时，要严防其可能发生的副反应，这是临床用好此药的关键，也是临床的迫切需要。
此药仅供静脉注射，主要用于快速转复心房颤动（房颤）/心房扑动（房扑），尤其对房扑效果更为显著。 多非利特是一种可供口服及静脉注射使用的新型Ⅲ类抗心律失常药物，大 量临床试验结果表明，该药在转复新近发生的心房扑动（房扑）、心房颤动（房颤）方面明显优于其他抗心律失常药。1999 年美国食品药品管理局 （FDA）已将其列为治疗心房扑动、心房颤动的一线理想药物。
多非利特是一种结构上类似于抗心律失常药索他洛尔的甲烷磺胺衍生 物 。 其药理作用机制是通过抑制快速钾电流增加动作电位持续时间（QT间期）而发 挥Ⅲ类抗心律失常药物的效应。大量临床研究表明多非利特对于房扑、房颤的转复率具有较好的疗效。对8个静脉应用多非利特的临床研究结果进行综合分析表明，多非利特静脉应用终止房颤的有效率为 28 %，终止房扑的有效率为66 %，从静脉用药开始到转律成功的时间为20~50 min。尖端扭转型室性心动过速（TDP）的发生率为4.2 %，1例患者需电复律。在对325 例持续性房颤患者研究中，多非利特口服剂量为 125、250、500μg，bid；以安慰药作为对照。3d后，多非利特组 32%患者转为窦性节律，安慰药组仅1 例转为窦性节律 ( P< 0. 01)。 对未转律的患者采用电复律，对电复律转为窦性节律的患者继续随访。 6，12 个月时，多非利特组维持窦性节律的患者分别为 62 %和58%，而安慰药组分别为 36 %和 25% ( P<0. 01)。TDP的发生率为0.6%。
多非利特的不良反应较小，且耐受性较好。主要不良反应为 TDP，总发生率为 0.3%~10.0 %，并呈剂量依赖性，大部分发生在用药后的3d 内，静脉应用的发生率比口服时高。多非利特的其他不良反应有头痛、窦性心动过缓、肌肉痛性痉挛、胸痛和眩晕以及胃肠道反应等。
总之，多非利特是一种能够转复房扑及房颤的新型纯Ⅲ类抗心律失常药物，其疗效优于Ⅰ类抗心律失常药物及索他洛尔，且不良反应少 。 本品为钾通道抑制剂，属 Ⅲ类抗心律失常药，能明显延长心肌 APD，增加心房、心室ERP。并有通过加速Na+内流而延迟复极发挥抗心律失常作用。 伊布利特的肝脏首过效应大，使其生物利用度低，故本药无口服剂型。
吸收及分布：静脉注射伊布利特的药代动力学与剂量呈线性关系。静脉给药后，迅速分布于细胞外液，伊布利特血浆浓度呈多指数式快速增加，血浆稳态分布容积为6.6~3. 4 L /m in，分布容量较大（约 11L /kg体重），最低蛋白结合率为40%。代谢及排泄：在健康志愿者中，伊布利特具有较高的全身血浆清除率（约 29 ml·min-1·kg-1），血浆清除半衰期为 2~12 h，平均6 h。80%的原药经肝脏代谢 , 除一个代谢产物外，其他 7 个代谢产物均无生物活性，使代谢产物基本无药理作用、无抗心律失常作用。在健康男性的志愿者中，按 0.01 mg/kg的剂量应用时，约82%的伊布利特经尿液排出（包括注射剂量7%的伊布利特原形药），18%从粪便排出。主要代谢途径为庚基侧链氧化，5%~10 %的药物以原形由尿液排泄。肝脏功能受损时药物清除可能减少，作用时间将延长，应用时需延长监测时间。
有关伊布利特的抗心律失常药物、作用机制、合成路线、用途、药物相互作用、注意事项等是由Chemicalbook的旭艳编辑整理。（2016-04-21） 以甲磺酰苯胺为起始原料，在无水AlCl3催化下，与丁二酸酐经 Friedel-Crafts反应制得4-氧代-4-(4-甲磺酰胺基苯基)丁酸，然后在N,N-二环己基 碳二亚胺(DCC)和1-羟基苯并三唑(HOBT)催化下与N-乙基庚基胺综合得酰胺物，再经氢化锂铝还原得游离碱，经丙酮重结晶得成品，具体反应方程式如下：

图1为伊布利特的合成路线 伊布利特是一种静脉应用的新型Ⅲ类抗心律失常药，用于心房颤动、扑动。 为减少药物致心律失常的不良反应，虽然不推荐或尽量减少伊布利特与Ⅰ 类或其他Ⅲ类静脉抗心律失常 药物的联合应用。但有时临床情况多变和复杂，静脉联合用药或口服药物与其联合应用有时不可避免。近年来，循证医学的证据 提示，伊布利特与Ⅰ类或其他 Ⅲ类抗心律失常药物的联合应用，不仅能提高疗效，还具有较好的安全性。临床实践中，伊布利特与地高辛、钙通道阻滞剂、β受体阻滞剂联合应用时，对伊布利特的安全性和有效性没有影响。
1.对房颤伴快速心室 的患者静脉应用艾司洛尔将心室率降至100次/分以下，再应用伊布利特治疗时能提高转复成功率，降低复律后房颤即刻的复发率，且发生室性心律失常的风险低，但增加心动过缓的发生风险 。
2.房扑或房颤患者顿服普罗帕酮后未能成功复律者，再静注伊布利特的疗效高 于单纯 伊布利特治疗。应注意联合用药可能导致缓慢性心律失常的发生。 心 衰患者两药合用可增加室性心律失常的发生，不推荐心衰患者伊布利特与包括普罗帕酮在内的Ⅰc 类药物的联合应用 。
3.伊布利特用于正在服用胺碘酮治疗的房扑或房颤患者同样安全有效，疗效与伊布利特单独应用相似。 如果房扑或房颤患者应用伊布利特未能复律时，再给予胺碘酮每日常规剂量继续尝试复律治疗也是安全的，心衰患者两药的合用尚未充分评估，不推荐二者联合应用。
4.应用伊布利特前、后预防性静脉使用硫酸镁，不仅能有效地提高转复率，还能减少 QT和Q Tc 间期发生过度延长，进而降低室性心律失常的发生风险。 1.本品使用时，成人<60kg者用0.01mg/kg按上法应用；
2.心房颤动终止立即停用；
3.注射完本品后，应连续心电图监测至少4h，或Q-Tc恢复到基线；
4.出现连续性或间歇性室性心动过速、Q-T或Q-Tc明显延长立即停用；对QTc>440 ms者禁用本品；
5.禁止与Ⅰ类及其他Ⅲ类抗心律失常药合用，以免引起传导阻滞。 1.对本品成分有过敏史者禁用。
2.可诱发或加重某些室性心律失常，导致潜在致命性后果。
3.Q-Tc间期> 440 ms，血清钾<4 mmol/L、有多形性室性心动过速史者禁用。 1.低血钾（血钾<3.5 mmol /L）或低血镁（血镁< 0.8 mmo/L）；
2.心动过缓（< 55次/分）；
3.近期心功能不全（左室射血分数 < 0.35）；
4.左室射血分数<0.40，且正在应用Ⅰ类或 Ⅲ类抗心律失常药物；
5.近 1个月发生的心肌梗死和不稳定型心绞痛；
6.严重的肝肾 功能障碍，酶学超过正常高限值2倍；
7.正在服用延长 QT间期的药物，如吩噻嗪、 三环类抗抑郁药、 四环类抗抑郁药和某些抗组胺药；
8.妊娠、哺乳 期妇女应当慎用，应权衡临床获益和对胎儿的不利影响；
9.18岁以下年轻人应用本药的安全性和有效性尚无报道。 用药过量可出现异位室性心律增多和单形性室性心动过速。 富马酸伊布利特(Ibutilide Fumarate)：C20H36N2O3S?C4H4O4。 [122647-32-9]。从丙酮结晶，熔点117～119℃。UV最大吸收(95%乙醇)：228，267nm(ε16670，894)。 抗心律失常。 0.044mol化合物(I)溶于二甲基甲酰胺，在5℃和搅拌下加入0.044mol1-羟基苯并三唑和0.044mol二环己基碳化二亚胺(DCC)，然后再加入0.044molN-乙基正庚胺，得到10.77g化合物(Ⅱ)。(Ⅱ)再还原得到伊布利特。