阿莫伦特盐酸盐

Almorexant HCl (ACT-078573)是口服有效的双重orexin receptor 拮抗剂，其作用于受体 OX1 和 OX2 的 IC50 分别为 6.6 nM 和 3.4 nM。

Target	Value
OX2 receptor	3.4 nM
OX1 receptor	6.6 nM

Almorexant抑制10 nM人食欲肽-A诱导的细胞内Ca

Almorexant (300毫克/千克，口服)降低雄性Wistar大鼠的警觉，并增加其非REM和REM睡眠期的电生理学指标。在狗体内，Almorexant (100 毫克/千克，口服)引起嗜睡，并增加REM睡眠的替代标志。 Almorexant诱导强的抗抑郁样作用和独立于神经作用与压力相关的下丘脑缺陷的恢复。此外，Almorexant也能降低乙醇自身给药，在高饮用啮齿动物模型中。

以化合物（CAS:1296659-30-7）和(S)-2-(甲基氨基)-2-氧代-1-苯基乙基 4-甲基苯磺酸酯为原料，合成(R)-2-((S)-6,7-二甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯乙基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-甲基-2-苯基乙酰胺盐酸盐的一般步骤如下： 1. 将(16)-6,7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基苯基)乙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐（50g）在室温下悬浮于2-丁酮（250ml）中，搅拌5分钟。 2. 加入Na2CO3（30.3g），继续在室温下搅拌10分钟。 3. 加入(S)-2-(甲基氨基)-2-氧代-1-苯基乙基 4-甲基苯磺酸酯（51.7g），加热至回流并保持回流状态，同时搅拌16小时。 4. 通过蒸馏除去大部分溶剂（约200ml）。 5. 将残余物与乙酸乙酯（3×50ml）共蒸馏，然后用150ml乙酸乙酯稀释混合物。 6. 吸出固体部分，用100ml乙酸乙酯洗涤。 7. 用水（2×100ml）和盐水（50ml）洗涤溶液。 8. 用MgSO4干燥后，将溶液加热至60℃。 9. 在30分钟内滴加HCl（g）的乙酸乙酯（8.9%，51g）溶液。 10. 加热至回流并搅拌30分钟后，将溶液冷却至0℃并吸出。 11. 获得63g（92%）形式A的almorexant盐酸盐（通过XRPD分析确认）。

参考文献：

[1] Patent: WO2011/63773, 2011, A2. Location in patent: Page/Page column 5-6